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Anoikis耐药性调节清晰细胞肾细胞癌的免疫浸润和药物敏感性：来自多膜的见解，单细胞分析和体外实验
透明细胞肾细胞癌（CCRCC）代表肾癌最普遍的亚型，占所有肾癌病例的75％（1）。手术干预和化学疗法目前主导了这种恶性肿瘤的治疗局势。尽管与CCRCC相关的总体存活率相对较高，但在晚期阶段的发生的发生率将五年的生存率急剧降低至8％以下（2）。由于肾癌的复发率高和预后不良，因此抑制肾脏肿瘤细胞的远处转移至关重要。肿瘤发生和转移与肿瘤微环境的变化和肿瘤细胞的迁移能力密切相关（3）。Anoikis是一种编程的细胞死亡，是由细胞与细胞外基质（ECM）之间相互作用的丧失触发的（4）。在正常细胞中，这些相互作用受到在细胞表面和糖基化的ECM蛋白上启动Anoikis的分子的破坏，从而导致凋亡和细胞死亡。ECM将肿瘤细胞固定到组织内的固定位点。获得迁移能力并转移到血管部位的肿瘤细胞会产生对厌氧菌的抗性，从而使其通过血液转移到远处的位置，从而形成转移性灶（5-7）。最近的研究发现了调节对Anoikis耐药性的分子途径和机制，包括细胞粘附分子，生长因子和信号传导途径，这些途径诱导上皮到间质转变（8）。例如，K。Planells等人的研究。这些途径中的下游分子，例如pi3k/akt（9）和erk1/2（10），在凋亡耐药性和促进生存中扮演着重要角色。最新的研究表明，河马途径和胶原蛋白XIII与乳腺癌中的厌氧性抗性有关（11，12）。T细胞执行监测功能，识别和消除异常细胞，从而限制肿瘤细胞的存活。免疫细胞在培养肿瘤微环境和影响肿瘤进展中的作用已得到充分认识（13、14）。许多研究强调了免疫细胞凋亡对包括肺，乳腺癌和子宫内膜癌在内的各种恶性肿瘤发展和进展的影响。表明，沉默的Faim2可以通过调节T细胞来抑制存活和耐药性（15）。此外，L1CAM对子宫内膜癌预后的影响与其在促进Treg锻炼中的作用有关，从而损害了对凋亡的耐药性（16）。现有研究阐明了免疫细胞凋亡与各种癌症的预后之间的联系（17、18），但肿瘤细胞可以通过获得对厌氧菌的耐药性来逃避免疫检测（19）。尽管肾癌的临床治疗包括根治性的手术干预，化学疗法和免疫疗法，但仍缺乏公认且可靠的标准预测因子，用于诊断和预后。已经探索了免疫细胞与Anoikis之间的关系，以及Anoikis对CCRCC患者存活的影响。探索肾脏癌组织中免疫细胞和Anoikis的异常性能保持
肾细胞癌中的铁死亡相关基因和化合物
透明细胞肾细胞癌 (ccRCC) 是肾细胞癌 (RCC) 的主要类型，常与冯·希佩尔·林道 (VHL) 基因的缺失或突变、糖脂代谢增强以及肿瘤微环境的异质性有关。RCC 细胞中的 VHL 改变导致缺氧诱导因子及其下游靶点血管内皮生长因子的激活，以及多种细胞死亡途径的重编程和代谢无力，包括铁死亡，这与靶向治疗或免疫治疗有关。生物代谢物 (如铁和脂质) 的变化支持铁死亡作为 RCC 的潜在治疗策略，而铁代谢和铁死亡调控已在许多研究中被作为抗 RCC 剂进行研究，并且各种铁死亡相关分子已被证明与 ccRCC 的转移和预后有关。例如，谷胱甘肽过氧化物酶4和谷氨酰胺酶抑制剂可以抑制嘧啶合成并增加VHL缺陷型RCC细胞中的活性氧水平。此外，经历铁死亡的肿瘤细胞释放的损伤相关分子模式也介导抗肿瘤免疫，免疫治疗可以通过铁死亡与靶向治疗或放疗产生协同作用。然而，诱导铁死亡不仅可以抑制癌症，而且由于其对抗癌免疫的潜在负面影响，还会促进癌症发展。因此，铁死亡和各种肿瘤微环境相关分子可能在RCC的发展和治疗过程中共同发生，进一步了解铁死亡的相互作用、核心靶点和相关药物可能为RCC治疗提供新的联合用药策略。本文我们总结了关于铁死亡和RCC的关键基因和化合物，以展望未来的治疗策略并为通过铁死亡克服RCC耐药性提供足够的信息。
参与者小册子 - 代谢和癌症
美国休斯顿的癌症进展和治疗性的Eyal Gottlieb的两碳代谢的多个面孔15.00短沟通6针对瑞士苏格兰神经母细胞瘤Raphael Morscher翻译的代谢依赖性，瑞士，瑞士，15.15.15.15.15.15.15在阿姆斯特丹，阿姆斯特丹，荷兰15.35咖啡休息16.10咖啡休息16.10在重新布置头颈部和颈部颈部癌的线粒体功能中，阿姆斯特丹15.35咖啡休息15.35咖啡休息15.35咖啡休息15.35供应治疗和宠物示踪剂，朝着治疗应用和宠物示踪剂进行治疗和宠物示踪剂。法国巴黎安德里乌（Andrieu）16.55胆汁酸途径的意外激活！胆固醇是CCRCC肿瘤发生的主要代谢物Romain Riscal，Montpellier，法国
DNA损伤修复和精准靶向治疗的作用......
参与合成致死作用的DDR信号通路已被研究。然而，虽然DDR基因在RCC进展中的作用探索取得了成果，但它们之间的关联尚未得到系统的总结。聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP）1抑制剂用于治疗BRCA1/2 DNA修复相关突变的肿瘤。PARP家族酶发挥翻译后修饰功能，参与DDR和细胞死亡。PARP、毛细血管扩张性共济失调突变基因和聚合酶θ的抑制剂在特定RCC亚型的治疗中起关键作用。PARP1可作为预测免疫检查点抑制剂治疗效果和评估多溴1突变ccRCC患者预后的重要生物学标志物。因此，DDR通路在RCC进展或治疗中的作用可能对某些特定类型RCC的治疗具有希望。
转移性肾细胞癌患者接受纳武单抗和卡博替尼治疗后病情进展，全身治疗或最佳支持治疗的效果：Meet‐Uro 19BEYOND 研究
2020 年，全球约有 431,000 例新诊断肾癌病例，导致 179,000 人死亡。1 肾细胞癌 (RCC) 是最常见的类型，占肾癌的近 90%，而透明细胞 RCC (ccRCC) 是最常见的组织学类型 (70%–90%)。2 纪念斯隆凯特琳癌症中心 (MSKCC) 和国际转移性肾细胞癌数据库联盟 (IMDC) 风险模型用于预测接受全身疗法治疗的 mRCC 患者的预后。最近，两项 III 期大型试验比较了 nivolumab（抗程序性死亡 1 受体抗体，PD-1）或 cabozantinib（多酪氨酸激酶抑制剂，TKI）与依维莫司，结果显示总生存期 (OS) 和客观缓解率 (ORR) 显着改善。与依维莫司相比，卡博替尼还改善了无进展生存期 (PFS)。在这两项试验中，患者可能之前接受过一到两种 TKI 治疗。3–5
血管内皮生长因子靶向治疗后转移性肾细胞癌的治疗：一项现实世界的回顾性研究
75% 至 80% 的病例为透明细胞组织学 (ccRCC)。2 早期 RCC 通常无症状，这意味着大约三分之一的患者在诊断时患有转移性疾病（转移性 RCC [mRCC]）。3,4 晚期 RCC 诊断与较差的预后相关；mRCC 患者的 5 年生存率仍然较低，约为 12%。5 近年来，RCC 患者的 5 年总生存率 (OS) 有所改善，这主要是由于治疗策略的进步而不是诊断方法的进步。6 对 RCC 发病机制中涉及的潜在分子通路和靶向治疗方法的理解不断加深，重新定义了 mRCC 治疗。例如，认识到血管内皮生长因子 (VEGF) 和血小板衍生生长因子 (PDGF) 的过度表达与 RCC 进展之间的关联 7–9，已导致开发出多种针对 VEGF 通路的疗法。目前已批准一系列靶向疗法用于治疗
生物信息学方法，用于鉴定肾脏透明细胞癌的新型肿瘤抑制基因和癌症途径
背景：透明细胞肾细胞癌（CCRCC，KIRC）是RCC的最普遍的亚型，即使使用不同的可用疗法，平均无进展的无进展生存率也会更糟。因此，鉴定新分子靶标可能有助于其治疗目的。材料和方法：我们使用癌症基因组图集对KIRC中可能抑制肿瘤作用的基因进行生物信息学分析。目的：本研究旨在确定这种类型的癌症的新预后生物标志物和潜在的治疗靶标。结果：我们确定了以前尚未研究或研究不足的KIRC中的14个下调基因，其中大多数受启动子甲基化的影响。八个基因显示出较短的总生存期和较差的预后，表明它们作为肿瘤抑制子的功能，六个基因显示出良好的预后。来自8个基因C7orf41和CTXN3的在大多数癌症中仅显示下调，提出它们是高潜在的肿瘤抑制剂。 在这8个基因中，CTXN3在癌症中的功能尚不清楚。 此外，我们将CWH43基因确定为KIRC的主要特征。 此外，我们发现不同的基因是KIRC肿瘤阶段和成绩的特征。 结论：我们的结果可能会阐明鉴定KIRC发病机理并为肾脏癌（主要是KIRC）开发有效的治疗靶标。在大多数癌症中仅显示下调，提出它们是高潜在的肿瘤抑制剂。在这8个基因中，CTXN3在癌症中的功能尚不清楚。此外，我们将CWH43基因确定为KIRC的主要特征。此外，我们发现不同的基因是KIRC肿瘤阶段和成绩的特征。结论：我们的结果可能会阐明鉴定KIRC发病机理并为肾脏癌（主要是KIRC）开发有效的治疗靶标。
透明细胞肾细胞癌对一线治疗的原发性和获得性耐药性
摘要 与舒尼替尼相比，一线联合治疗的引入改善了转移性肾细胞癌 (mRCC) 的治疗效果。然而，一些患者要么具有固有的耐药性，要么在治疗后产生耐药性。根据所采用的治疗类型，许多因素都会导致对全身治疗的耐药性。然而，血管生成和肿瘤免疫微环境 (TIME) 是密不可分的。虽然血管生成和肿瘤微环境的操纵与缺氧有关，缺氧是肾细胞癌 (RCC) 发病机制的一个标志，但它只是 RCC 独特的肿瘤内和肿瘤间异质性中可能涉及的潜在因素之一，而且这种异质性仍然是动态的。通过整合肿瘤遗传和免疫标记，我们可能能够更正确地预测治疗反应并理解原发性或获得性耐药性的潜在机制。为了提供选择患者的工具并为开发克服耐药性的新策略提出假设，我们回顾了针对血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 的免疫检查点抑制剂 (ICI) 和酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的原发性和获得性耐药机制的最新研究。由于 ccRCC 具有一些进化轨迹，我们可以使用进化方法选择患者的治疗和癌症预防策略。
259发现合成信号通路受体...
背景嵌合抗原受体（CAR）T细胞由于慢性抗原刺激引起的CAR-T功能障碍而在实体瘤中具有LIM临床功效，并且在肿瘤微环境中抑制信号。细胞因子介导的信号通过JANUS-激酶信号换能器和转录激活因子（JAK/STAT）途径已显示可调节T细胞分化，并增加效应子功能和持久性。我们假设可以部署合成生物学方法来确定通过调节特定JAK/STAT活性来改善治疗性T细胞功能的合成受体。在没有外部配体（称为合成途径激活剂（SPA））的情况下，旨在参与构成型JAK/Stat信号的合成受体库，并筛选为增强工程CAR-T细胞的抗肿瘤活性的能力。我们在集成的电路T细胞（ICT）中表达了Spa库，它们是表达逻辑门并通过非病毒CRISPR介导的转基因敲击生成的工程T细胞。我们通过流式细胞仪测量了急性和慢性肿瘤挑战测定法，cytokine产生，cyto-Kine产生，STAT磷酸化谱以及效应子/记忆表型的细胞毒性。随后在鼠异种移植肿瘤模型中测试了表达铅SPA的逻辑门构建体，以评估抗肿瘤功效和药代动力学。结果某些合成途径激活剂（称为I类水疗中心）表明，在体外慢性肿瘤挑战测定中，抗肿瘤功效提高，保留效应子功能，并在慢性抗原博览会上保持了茎的标记。这种改善的体外抗肿瘤功效转化为异种移植实体瘤模型中改善的细胞扩张和效力：表达SPA的细胞的剂量明显低于对照ICT细胞的剂量明显低于剂量。重要的是，尽管它们增加了增殖潜力，但表达水疗中心的ICT并未表现出细胞因子独立的产物，并在体内降低了肿瘤清除率。结论我们已经开发了一类SPA，可以参与组成型Stat信号传导，并显着增强临床前测定中治疗性T细胞的抗肿瘤活性。SPA-表达T细胞表现出增加的效应功能的膨胀和保留，从而完全清除了非常低的T细胞剂量的大型异种移植肿瘤。我们的铅I类水疗中心已纳入AB-2100，这是一种综合电路T细胞候选药物，旨在治疗透明细胞肾癌（CCRCC）。
酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 联合放射疗法对肾细胞癌脑转移的治疗效果
根据 2020 年估计的新增癌症病例，肾癌是第八大癌症类型 ( 1 , 2 )。男性确诊人数 (44,120 人) 是女性 (29,700 人) 的两倍 ( 2 )。肾细胞癌 (RCC) 是主要类型，占肾癌的 85% ( 2 , 3 )。RCC 细分为透明细胞 RCC 和非透明细胞 RCC 组织学亚型。透明细胞 RCC (ccRCC) 占 RCC 的 75% ( 4 )。大约三分之二的 RCC 患者（疾病局部且主要接受手术治疗）的 5 年生存率为 93% ( 2 )。这些患者中约 50% 会出现复发 ( 5 )。三分之一的 RCC 患者在诊断时有转移性疾病的证据 ( 2, 6 )。区域扩散患者的 5 年生存率为 70%，而远处转移患者仅为 12% ( 2 )。转移性 RCC 的治疗包括免疫调节、分子靶向和免疫检查点抑制剂等进展。这些药物改善了转移性 RCC 的治疗效果，2008 年至 2017 年死亡率每年下降 1% ( 2 , 7 )。大约 4–17% 的 RCC 患者会出现脑转移，其中约 50% 的患者出现多发性病变 ( 5 , 8 , 9 )。未经治疗的脑转移性 RCC 患者的中位生存期约为 3.2 个月 ( 10 )。包括 RCC 在内的任何原发部位脑转移的治疗都涉及手术和放射治疗 ( 10 , 11 )。手术主要用于治疗局限性脑部疾病 ( 12 )。多发性脑损伤通常用 WBRT 治疗（10、12、13）。虽然 RCC 病理被认为具有放射抗性，但 WBRT 已显示出略微改善的局部控制率（高达 60%）和 3 至 7 个月的中位生存期（9、14、15）。另一方面，SRS 报告的局部控制率要好得多，从 83% 到 96%，中位生存期在 9.5 至 13 个月之间（5、16-22）。在 SRS 中添加 WBRT 对控制远处脑部疾病没有帮助（16、23）。对比研究未报告联合治疗相对于单独使用 SRS 有任何生存优势（24、25）。因此，治疗模式随着时间的推移发生了变化，更多地使用 SRS 代替 WBRT，并且添加全身治疗已显示出 RCC 和脑转移瘤患者的生存率提高（26）。已批准用于治疗 mRCC 的分子靶向药物主要针对两个靶点：与血管生成相关的血管内皮生长因子 (VEGF) 和哺乳动物雷帕霉素靶点 (mTOR)，后者是细胞增殖的关键成分，已知可上调缺氧诱导因子 (HIF) 的表达 ( 27 )。自 2005 年以来，FDA 批准了几种抑制这两个因子之一的新型药物用于治疗 mRCC，称为 VEFGR 抑制剂和 mTOR 抑制剂；此外还有免疫治疗药物 ( 7 , 27 – 29 )。