B 细胞是多功能淋巴细胞,通过 B 细胞固有、抗体介导和 T 细胞依赖性机制参与自身免疫性疾病的发病机制。尽管 B 细胞产生的抗体会促进抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和补体依赖性细胞毒性 (CDC),但 B 细胞也可以呈递抗原并提供 T 细胞帮助 1 – 3 。B 细胞活化和效应功能受免疫检查点(包括激活和抑制检查点)的调节。B 细胞功能对于协调致病免疫反应至关重要(图 1 ),因此,B 细胞和 B 细胞免疫检查点代表了自身免疫性风湿病的有希望的治疗靶点 1 – 3 。人们对了解 B 细胞导致自身免疫和自身免疫组织破坏的机制产生兴趣,部分原因是 B 细胞耗竭的抗 CD20 单克隆抗体在治疗自身免疫性疾病(包括类风湿性关节炎 (RA)、抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎和多发性硬化症 4 - 8)中表现出意想不到的疗效。尽管如此,B 细胞耗竭仅使自身抗体水平降低约 30-70% 9,10,这表明其他 B 细胞功能在自身免疫的发病机制中也至关重要 6,11。除树突状细胞和巨噬细胞外,B 细胞还是专业的抗原呈递细胞 (APC)。抗 CD20 介导的 B 细胞耗竭在治疗自身免疫性疾病方面的疗效可能部分归因于未成熟和成熟 B 细胞群的耗竭
无标记细胞活力分析。用浓度不断增加的抗 CD20 抗体利妥昔单抗和生物仿制药 Truxima ® 处理 Ramos B 细胞淋巴瘤细胞系,并使用 Incucyte ® AI 细胞健康分析量化细胞死亡。生物仿制药 mAb 利妥昔单抗和 Truxima ® 诱导 Ramos 细胞死亡的功效相似。未经处理的细胞是健康的,被归类为活细胞(绿色分割),而经过处理的细胞则显示部分细胞死亡(红色分类)。
RG6330 divarasib 单药治疗 + 联合治疗 实体瘤 RG6344 BRAF 抑制剂 (3) 实体瘤 RG6411 - 实体瘤 RG6440 抗潜伏 TGF- β1 (SOF10) 实体瘤 RG6457 WRN 共价抑制剂 实体瘤 RG6468 - 实体瘤 RG6524 DLL3 三特异性实体瘤 RG6537 AR 降解剂 mCRPC RG6538 1 P-BCMA-ALLO1 血红素肿瘤 RG6540 1 P-CD19 x CD20 - ALLO1 血红素肿瘤 RG6596 2 HER2 TKI HER2+ BC RG6614 USP1 抑制剂 实体瘤 RG6648 5 cMET ADC 实体瘤 RG7827 FAP-4-1BBL 联合治疗 实体瘤 RG7828 Lunsumio 单药治疗 +组合血红素肿瘤RGXXXX**CDK4/2i (RGT-419B) (HR+)乳腺癌
1. NCCN。慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞白血病。版本 1.2025。2024 年 10 月 1 日发布。2. Salem JE 等人。与伊布替尼相关的心血管毒性。J Am Coll Cardiol。2019;74(13):1667-1678。3. Golay J 等人。特异性布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂阿卡替尼 (ACP-196) 对具有 CD20 抗体的慢性淋巴细胞白血病 B 细胞显示出良好的体外活性。Haematologica。2017;102(10):e400-e403。4. Guo Y 等人。发现 zanubrutinib (BGB-3111),一种新型、强效、选择性布鲁顿酪氨酸激酶共价抑制剂。J Med Chem。2019;62(17):7923-7940。
过去二十年,B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 治疗取得了几项关键进展,这些进展战略性地利用了适合免疫疗法靶向的 B 细胞谱系标记。首先,将抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 利妥昔单抗添加到一系列标准疗法中,在不同情况下带来了显著的疗效改善,其中最突出的可能是新诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的总体生存优势。随后,多种针对 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了复发/难治性 (rel/ref) DLBCL 的治疗,并且也适用于其他 B-NHL 亚型。最近,利用患者内源性 T 细胞对抗淋巴瘤的长期愿望已经通过 T 细胞重定向疗法实现,例如双特异性抗体 (BsAb),其结合了对肿瘤表达的 T 细胞抗原(例如 CD3)和 B 细胞抗原(例如 CD19 或 CD20)的双重靶向。这些新型药物作为单一疗法在接受过大量治疗的多种亚型 B-NHL 患者中表现出令人印象深刻的活性。现在,无数临床试验正在探索 T 细胞重定向剂与靶向疗法、抗体-药物偶联物、常规化疗甚至新免疫疗法的组合。在这里,我们重点介绍了用于治疗 B-NHL 的 T 细胞重定向疗法发展的关键里程碑、最近临床试验的新证据和经验教训以及该领域令人兴奋的新方向。
过去二十年,B 细胞非霍奇金淋巴瘤 (B-NHL) 治疗取得了几项关键进展,这些进展战略性地利用了适合免疫疗法靶向的 B 细胞谱系标记。首先,将抗 CD20 单克隆抗体 (mAb) 利妥昔单抗添加到一系列标准疗法中,在不同情况下带来了显著的疗效改善,其中最突出的可能是新诊断的弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 的总体生存优势。随后,多种针对 CD19 的嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法彻底改变了复发/难治性 (rel/ref) DLBCL 的治疗,并且也适用于其他 B-NHL 亚型。最近,利用患者内源性 T 细胞对抗淋巴瘤的长期愿望已经通过 T 细胞重定向疗法实现,例如双特异性抗体 (BsAb),其结合了对肿瘤表达的 T 细胞抗原(例如 CD3)和 B 细胞抗原(例如 CD19 或 CD20)的双重靶向。这些新型药物作为单一疗法在接受过大量治疗的多种亚型 B-NHL 患者中表现出令人印象深刻的活性。现在,无数临床试验正在探索 T 细胞重定向剂与靶向疗法、抗体-药物偶联物、常规化疗甚至新免疫疗法的组合。在这里,我们重点介绍了用于治疗 B-NHL 的 T 细胞重定向疗法发展的关键里程碑、最近临床试验的新证据和经验教训以及该领域令人兴奋的新方向。
复发性急性急性淋巴细胞白血病的结果是令人沮丧的。有必要确定该人群的新疗法。一名63岁的男性被诊断出患有B细胞。他获得了柏林 - 弗兰克福特-Munster-95(BFM-95)诱导方案,并诱导失败。他的爆炸对CD19,CD20和CD22的爆炸率昏暗/负面。他以及达拉曲霉(Daratu-Mumab)接受了地塞米松和超级分配的环磷酰胺,并在四个星期后获得了最小的残留疾病(MRD) - 尼加治疗缓解。随后,他接受了单倍性造血干细胞移植(HSCT)。一年后,他以明亮的CD38 +爆炸复发,即使在三剂daratumumab之后,也没有反应。骨髓抽吸物显示35%的爆炸对CD20均为阴性; CD19和CD22表达式变暗。下一代测序表明,等位基因频率为28.5%的异氯酸盐脱氢酶1(IDH1)突变。在这个阶段,他每周以1.3 mg/m 2 iv的剂量开始使用硼替佐米,每周一次地塞米松与100毫克的venetoclax每天40毫克。posacona- Zole预防启动,但在给药的那天被保留。由于药物相互作用,每天将Venetoclax剂量调节为100 mg。四个星期后,骨横向抽吸物显示骨髓中的10%爆炸,MRD为2.9%。第二个周期与维内托克拉克斯的剂量增加到了为期四周周期的14天,每周硼替佐米施用。一个月后的骨髓评估显示MRD为0.01%。患者不愿接受第二次HSCT和预防性颅骨辐射,因此无法参加正在进行的CAR-T细胞疗法,因此,维持硼Mib和Venetoclax和Dexamethethasone。治疗12周后,他的高血压恶化至190/ div>
用于治疗淋巴瘤的许多免疫疗法都是单克隆抗体。抗体是一种与单一类型分子(例如另一种蛋白质)结合的蛋白质。因此,每种抗体都有独特的靶标。用于治疗淋巴瘤的许多抗淋巴瘤抗体旨在识别并结合淋巴瘤细胞表面的蛋白质(如 CD20 和 CD52)。当它们这样做时,它们要么直接破坏细胞,要么招募个体自身的免疫系统来破坏淋巴瘤细胞。所有单克隆抗体均通过静脉或皮下给药。单克隆抗体的常见副作用包括过敏反应、发烧、发冷、虚弱、头痛、恶心/呕吐、腹泻、低血压、胸闷和皮疹。FDA 批准的治疗淋巴瘤的抗体包括:
• 接受积极 2 治疗(例如化疗、靶向治疗、免疫治疗)治疗实体肿瘤或血液系统恶性肿瘤的个人 • 接受实体器官移植并接受免疫抑制治疗的人 • 接受嵌合抗原受体 (CAR)-T 细胞治疗或造血干细胞移植的人(移植后 2 年内或接受免疫抑制治疗)。 • 患有中度至重度原发性免疫缺陷(例如 DiGeorge 综合征、Wiskott-Aldrich 综合征)的个人。 • 患有 3 期或晚期未经治疗的 HIV 感染和获得性免疫缺陷综合征的个人。 • 接受以下类别免疫抑制疗法积极治疗的个人:抗 B 细胞疗法 3(针对 CD19、CD20 和 CD22 的单克隆抗体)、高剂量全身皮质类固醇(有关高剂量类固醇的建议定义,请参阅加拿大免疫指南),
在最初的72小时内,用静脉内甲基强酮脉冲开始了125毫克的免疫抑制作用,继续剂量的甲基丙糖酮(1 mg/kg/day)在出院时逐渐逐渐减少。由于缺乏反应[抑制性自身抗体> 40 bu/ml,并且FVIII活性保持不变(FVIII活性:0.8%)],其他免疫抑制剂添加到他的方案中[肉豆蔻酸酯(MFM)1 G/12小时,这是由于六个小时的刺激,这是由于六个小时,这是由于六个小时的效率,这是由于六个小时的效率,这是由于较高的滴定者,这是由于较高的滴定者,并且较高的效率是效率的,并且是杀手。加入了环磷酰胺(CFM)和单克隆抗体CD20利妥昔单抗(RTX)的比特疗法。RTX每周一次管理一次三周。此外,静脉内免疫球蛋白(IVIG)35 g施用了五天。
