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波罗的海海图日期 2000 (BSCD2000) - 您的
波罗的海海图基准 2000 (BSCD2000) 是用于波罗的海水文测量、水文工程、航海图、航海出版物和水位信息的大地测量参考系统。它基于欧洲垂直参考系统 (EVRS) 和欧洲地面参考系统 (ETRS89) 通用的大地测量标准。特别是，BSCD2000 的水文零点符合阿姆斯特丹标准 (NAP)。 BSCD2000 即将被波罗的海沿岸所有国家采用作为共同的海图参考水平。它与大多数国家陆地上使用的高度测量方法相对应。 BSCD2000 将促进有效利用 GPS、GLONASS 和伽利略等 GNSS 方法进行未来精确导航和水文调查。
CD20 阴性原发性骨髓大 B 细胞淋巴瘤
摘要我们描述了这种罕见的 CD20 阴性 B 细胞淋巴瘤的诊断和治疗挑战。它们仅占所有 B 细胞淋巴瘤的 1% 至 2%，有四个亚类。然而，随着对这些病例的了解不断增加，人们已经认识到新的实体。已经描述了两例 CD20 阴性 B 细胞淋巴瘤病例（包括一个新实体）的检查、治疗和随访。已经诊断出一种新的三重表达 CD20 阴性 B 细胞淋巴瘤和浆母细胞淋巴瘤病例。CD20 的缺失导致靶向药物（利妥昔单抗）从治疗方案中取消。这些病例使得广泛的免疫组织化学和荧光原位杂交检查对于诊断这种罕见实体非常重要。治疗仍然是一个挑战，因为不能使用 CD20 靶向药物进行免疫治疗。
靶向治疗多发性硬化症中的 CD20
多发性硬化症 (MS) 是中枢神经系统 (CNS) 最常见的自身免疫性炎症疾病之一，其特征是不可逆残疾的积累。该疾病最常见的形式是复发-缓解型多发性硬化症 (RRMS)，其特征是出现新的或恶化的神经系统症状（复发），持续至少 24 小时。在疾病的早期阶段，可以观察到神经系统缺陷的完全消退；然而，一段时间后，症状可能会变成永久性的。逐渐地，MS 症状变得更加严重，患者会出现严重的神经系统缺陷，包括身体、心理和认知缺陷。然而，该疾病没有特定的病程，因为它可能因患者而异。其他形式的 MS，包括原发性进行性 MS
免疫调节蛋白CD200作为癌症治疗的潜在利润丰厚但难以捉摸的靶标
CD200是一种免疫调节的细胞表面配体，具有抑制CD200受体（CD200R）表达抗肿瘤免疫功能的能力，具有促成盈肿的凭证。CD200-CD200R轴在调节免疫抑制性肿瘤微环境中的这种确定作用已使CD200作为免疫检查点抑制治疗的候选靶标获得了越来越多的兴趣。然而，尽管CD200阻断抗体samalizumab仍处于临床测试的早期阶段，但最近出现了CD200促肿瘤作用的替代机制，这些机制超出了直接抑制抗肿瘤T细胞反应的直接延伸，并且可能不会易于CD200抗体封闭。在此，我们将总结肿瘤微环境中CD200表达和功能的当前理解，以及人类癌症中多种CD200机制的潜在中和的替代策略。
CD20/TNFR1双靶向抗体增强B细胞淋巴瘤中溶酶体破裂介导的细胞死亡
外周血单核细胞 (PBMC) 是从自愿参与本研究的健康捐赠者身上纯化的，这些捐赠者已获得研究内容的知情同意。所有这些过程均按照延世大学机构审查委员会批准的 IRP 程序 (#4-2016-0600) 进行。将血液与 PBS 以 1:1 的比例混合，并堆积在预先放入 ficoll (HISTOPAQUE-1077, Sigma, 10771) 的试管中。在 25°C 下以 400×g 离心 30 分钟，分离白细胞和红细胞，收集并转移到新试管中。用 PBS 冲洗细胞两次，并在室温下以 300×g 离心 10 分钟。重复此过程两次以完全去除血小板。然后，将 PBMC 重新悬浮在 RPMI 中
使用 CRISPR-Cas9 系统的免疫疗法治疗 PTPN22 R620W 突变的类风湿性关节炎并靶向 PD-1 和 CD20
摘要 类风湿性关节炎 (RA) 是一种引起关节疼痛和炎症的炎症性自身免疫性疾病。目前的 RA 治疗会使患者的免疫功能低下，并且可能有有害的副作用。作为 RA 背后机制的一部分，T 细胞向 B 细胞过度信号传导会导致炎症。特定基因，如 PTPN22，可以在 RA 患者免疫系统中 T 细胞信号传导过度活跃中发挥作用。酪氨酸磷酸酶非受体 22 ( PTPN22 ) 编码的蛋白质是淋巴酪氨酸磷酸酶 (LYP)，它对 T 细胞和 B 细胞都具有调节活性。特别是，这种蛋白质的 R620W 变体与 RA 有关，可能会增加个体免疫系统的整体敏感性。本综述将讨论 CRISPR/Cas9 破坏或表达特定基因以对抗 RA 患者炎症的机制。首先，CRISPR/Cas9 可用于破坏 T 细胞中的 PTPN22 以恢复体内平衡。其次，CRISPR/Cas9 可用于敲入 PDCD1 ，该基因编码的 PD-1 蛋白可抑制细胞因子产生和 T 细胞增殖，从而可能下调 T 细胞。T 细胞通过产生促炎细胞因子并与滑膜成纤维细胞和巨噬细胞相互作用在 RA 中发挥作用。第三，CRISPR/Cas9 可用于靶向 MS4A1 ，该基因编码 B 细胞上的 CD20，以便在不影响 T 细胞的情况下消耗 B 细胞。使用 CRISPR/Cas9 敲除 T 细胞中的 PTPN22 或敲入 T 细胞中的 PDCD1 和 B 细胞中的 MS4A1 可能可以治疗甚至逆转受 PTPN22 蛋白 R620W 变体影响的类风湿性关节炎患者的症状。
临床调试政策：将利妥昔单抗加入CD20阳性B细胞前体急性淋巴细胞liuka
Addition of rituximab to first line chemotherapy for Ph-negative CD20 positive B-cell precursor ALL, after a median follow up of 30 months, resulted in a significant improvement in event free survival (EFS) in the GRAALL-2005R study (hazard ratio (HR) 0.66; 95% confidence interval (CI) 0.45 to 0.98; p = 0.04).在2年时，EFS率为：利妥昔单抗65％（95％CI，56至74）V对照52％（95％CI，43至63）。在4年内EFS率为：利妥昔单抗55％（95％CI，46至66）V对照43％（95％CI，34至55）。这也导致了II期研究中3年完整缓解持续时间（CRD）的增加（67％V对照40％； P = 0.002）。这些结果是由于复发速率显着降低（次分布HR；研究中未定义为0.52; 95％CI，0.31至0.89; p = 0.02）。估计复发的累积发生率在2年为18％（95％CI，11至27），而32％（95％CI，22至42）和4年25％（Rituximab组为95％CI，16至35），在Rinuximab组中为41％（95％CI，30至51）。
利用抗体药物偶联物靶向 CD205...
抗体药物偶联物是实体瘤和血液癌症中一类重要的抗癌药物。我们在此报告了首创抗体药物偶联物 MEN1309/OBT076 靶向 CD205 的抗肿瘤活性的临床前数据。该研究包括对大量细胞系进行临床前体外活性筛选（单一药物和联合药物），以及在体内模型上进行验证实验。通过组织微阵列上的免疫组织化学，首次发现 CD205 在淋巴瘤、白血病和多发性骨髓瘤中频繁表达。随后，MEN1309/OBT076 作为单一药物在 42 个 B 细胞淋巴瘤细胞系中表现出抗肿瘤活性，中位 IC 50 为 200 pM，在 42 个病例中的 25 个（59.5%）中诱导细胞凋亡。该活性似乎与其靶标表达高度相关。经过单药体内验证，该抗体药物偶联物与BCL2抑制剂维奈克拉和抗CD20单克隆抗体利妥昔单抗有协同作用。靶向CD205的首创抗体药物MEN1309/OBT076在淋巴瘤中表现出强大的临床前抗肿瘤活性，值得进一步研究其单药和联合用药效果。
抗CD20单克隆抗体概述
免疫系统相关的效应机制包括补体依赖性细胞毒性 (CDC) 和 Fcγ 受体 (FcγR) 介导的效应。FcγR 在几种免疫细胞上表达，例如中性粒细胞、巨噬细胞和自然杀伤 (NK) 细胞。通过 FcγR 的信号传导会触发抗体依赖性细胞介导的细胞毒性 (ADCC) 和细胞介导的吞噬作用 (ADCP)。11 补体的经典途径负责 CDC 活性，这是由于 C1q 和利妥昔单抗之间的结合。因此，该连接诱导膜攻击复合物的构成增加、调理作用引起的吞噬活性增强以及其他效应免疫成分的更多募集。12 在 mAb 通过 Fc 区与效应细胞 (FcγRIII) 相互作用后，ADCC 途径驱动由 NK 细胞介导的细胞毒性反应。活化的 NK 细胞通过膜通透性（释放穿孔素颗粒）和诱导程序性细胞死亡（通过颗粒酶 B 引发的 caspase 机制）导致靶细胞死亡。13,14 据报道，CDC 对 ADCC 机制可能产生不利影响，因为两者都竞争 mAb-CD20 复合物。体外研究表明利妥昔单抗具有更强的 CDC 活性；然而，体内模型报告称 ADCC 更有效。15 因此，CDC 对利妥昔单抗抗肿瘤作用的总体影响需要进一步的数据。最后，当 mAb 与巨噬细胞、单核细胞和中性粒细胞表面的其他 FcγR 相互作用时，就会发生 ADCP，从而导致靶细胞的吞噬。