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针对肿瘤和非癌症疾病中的 CD38
摘要：CD38 是一种髓系抗原，存在于细胞膜和细胞内。它在癌细胞中的出现率通常会增加，因此使其成为抗癌治疗的潜在靶点。达雷木单抗和伊沙妥昔单抗已获得 FDA 批准，MOR202、TAK079 和 TNB-738 等新型药物正在临床试验中。此外，SAR442085 等新型疗法旨在超越针对 CD38 的较老抗体。多发性骨髓瘤和免疫球蛋白轻链淀粉样变性可通过抗 CD38 免疫疗法有效治疗。它在其他血液系统恶性肿瘤中的作用对于诊断过程和未来的潜在治疗也很重要。除了血液系统恶性肿瘤外，CD38 仍然是胃肠道、神经系统和肺部系统疾病的潜在靶点。由于 CD38 与 T 细胞上的 TCR 和 CD16 有很强的相互作用，它也可以作为肾移植患者移植排斥的生物标志物。此外，CD38 在肿瘤学之外还发挥着系统性红斑狼疮和胶原诱导性关节炎的作用。CD38 在病毒感染中起着重要作用，包括艾滋病和 COVID-19。大多数正在进行的临床试验都集中在使用抗 CD38 抗体治疗多发性骨髓瘤、CD19- B 细胞恶性肿瘤和 NK 细胞淋巴瘤。本综述重点介绍使用抗体、细胞疗法和 CD38 抑制剂靶向癌症和非癌症疾病中的 CD38。我们还提供了针对 CD38 的当前临床试验的摘要。
蛋白激酶抑制剂色瑞替尼阻断外核苷酸酶 CD39——癌症免疫治疗的一个有希望的靶点
摘要 背景 癌细胞实现免疫逃逸的一个重要机制是将细胞外腺苷释放到其微环境中。腺苷激活免疫细胞上的腺苷 A 2A 和 A 2B 受体，这是最强的免疫抑制介质之一。此外，细胞外腺苷促进血管生成、肿瘤细胞增殖和转移。癌细胞上调外核苷酸酶，最重要的是 CD39 和 CD73，它们催化细胞外 ATP 水解为 AMP（CD39）并进一步水解为腺苷（CD73）。因此，抑制 CD39 有望成为癌症（免疫）治疗的有效策略。然而，目前还没有适合 CD39 的小分子抑制剂。我们的目标是识别类药物 CD39 抑制剂并对其进行体外评估。方法我们通过筛选一组自行编制的、已获批准的、大多是 ATP 竞争性的人类 CD39 蛋白激酶抑制剂，采取了一种再利用方法。在各种正交试验和酶制剂以及人类免疫细胞和癌细胞中，进一步表征和评估了最佳命中化合物。结果酪氨酸激酶抑制剂色瑞替尼是一种用于治疗间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 阳性转移性非小细胞肺癌的强效抗癌药物，被发现能强烈抑制 CD39，并表现出相对于其他外核苷酸酶的选择性。该药物表现出一种非竞争性、变构的 CD39 抑制机制，在低微摩尔范围内表现出效力，这与底物 (ATP) 浓度无关。我们可以证明色瑞替尼以剂量依赖性方式抑制外周血单核细胞中的 ATP 去磷酸化，导致 ATP 浓度显著增加并阻止 ATP 形成腺苷。重要的是，色瑞替尼 (1-10 µM) 显著抑制了 CD39 天然表达高的三阴性乳腺癌和黑色素瘤细胞中的 ATP 水解。结论 CD39 抑制可能有助于强效抗癌药物色瑞替尼发挥作用。色瑞替尼是一种新型 CD39 抑制剂，具有高代谢稳定性和优化的物理化学性质；据我们所知，它是第一个可穿透脑的 CD39 抑制剂。我们的发现将为 (i) 开发更有效、更平衡的双重 CD39/ALK 抑制剂和 (ii) 优化色瑞替尼支架与 CD39 的相互作用奠定基础，以获得强效且选择性的类药物 CD39 抑制剂，以供未来的体内研究。
有效的，CRISPR工程的现成的CD30 CAR-T细胞逃避宿主T和NK细胞排斥
^示例：HLA-E：人类白细胞抗原类E *受体X：未公开的靶标B2M：基于Intellia披露的临床前数据；细胞产物将在其他临床前和临床研究中进一步探索。
间皮素/CD3半寿命 - 延伸的双特异性T细胞Endager分子显示特定的肿瘤摄取，并分布到间皮素和表达CD3的组织
双科T细胞参与者（咬合）分子通过将一个ARM与CD3与细胞毒性T细胞和另一只ARM与肿瘤相关的抗原结合到CD3中发挥抗肿瘤活性。Methods: We generated a fully mouse cross-reactive mesothelin-targeted BiTE molecule that is genetically fused to an Fc-domain for half-life extension, and we evaluated the bio- distribution and tumor targeting of a 89 Zr-labeled mesothelin half- life – extended (HLE) molecule in 4T1 breast cancer – bearing syngeneic mice with PET.随着时间的推移，通过在BALB/C小鼠中进行PET成像，研究了50 L g的89 ZR-膜皮质HLE咬合，并在肿瘤和淋巴组织中显示摄取，消除半衰期为63.4 h。结果：与89个Zr-Control HLE咬合相比，89 ZR-膜皮素HLE咬伤显示出2倍高2倍的肿瘤UptakeandhigheruptakeinlymphoidTissues.puptakeintakeintakeintakeinthetumorcolo-平稳的表达，并在Spleencolo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-colo-uptake。加入cd3 expression.theeffectofototodoseson的评估均针对所有剂量组的生物分布和肿瘤靶向89个Zr--膜皮质的叮咬，这些剂量群体的吸收速度比内部摄入速度快（Day1vs.day5）。比较高剂量的50和200 L g的血液清除速度更快。 89 ZR-间皮素HLE咬合肿瘤摄取的剂量相似。结论：间皮素的咬合表现出特定的肿瘤吸收，并且两个臂都有助于生物分布促进。
高亲和力 CD16 整合到 CRISPR/Cas9 编辑的 CD38 基因座中可增强原代人类自然杀伤细胞的 CD38 定向抗肿瘤活性
摘要 背景 过继转移具有增强的抗体依赖性细胞毒作用 (ADCC) 能力和对 CD38 靶向性抗性的自然杀伤 (NK) 细胞有可能增强达雷木单抗 (DARA) 的临床抗骨髓瘤活性。因此，我们试图开发一种有效的基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑平台，以破坏离体扩增的 NK 细胞中的 CD38 表达 (CD38 敲除 (KO))，并同时为 CD38 KO NK 细胞配备高亲和力 CD16 (CD16-158V) 受体。方法 使用 Cas9 核糖核蛋白复合物生成 CD38 KO 人 NK 细胞。通过结合信使 RNA (mRNA) 转染 CD38 KO NK 细胞和在 CD38 位点插入靶向基因以介导基因敲入 (KI)，扩展了该平台。在体外和 MM.1S 异种移植小鼠模型中测试了这些基因编辑的 NK 细胞在 DARA 存在下持续存在和介导 ADCC 的能力。结果在体外扩增的 NK 细胞中实现了高效的 CD38 基因破坏，而不会影响其增殖或功能能力。CD38 KO 赋予了对 DARA 诱导的 NK 细胞自相残杀的抗性，在体外和 MM.1S 异种移植小鼠模型中，在 DARA 存在下，能够持续存在并增强对骨髓瘤细胞系的 ADCC。CD38 KO NK 细胞可以通过转染编码 CD16-158V 受体的 mRNA 进一步修饰，从而增强 DARA 介导的 ADCC。最后，我们观察到针对 CD38 基因座的同源定向修复模板促进了有效的 2 合 1 CD38 KO 与截短 CD34 报告基因和 CD16-158V 受体的 KI 结合，CD38 KO /CD16 KI NK 细胞在体外和体内均表现出 DARA 介导的 ADCC 的进一步增强。结论使用体外扩增的 CD38 KO /CD16 KI NK 细胞进行过继免疫治疗有可能提高 DARA 的临床疗效。通过将互补的基因工程策略整合到 CD38 KO 制造平台中，我们生成了具有显著增强的 CD38 定向抗肿瘤活性的 NK 细胞，为在临床上探索这种免疫治疗策略奠定了坚实的基础。
使用 isatuximab 联合 cemiplimab 靶向 CD38 和 PD-1 治疗晚期实体恶性肿瘤患者：一项 I/II 期开放标签、多中心研究的结果
摘要 背景 临床前数据表明，抗 CD38 和抗程序性死亡 1 (PD-1)/程序性死亡配体 1 (PD-L1) 抗体的同时治疗可通过逆转 T 细胞耗竭显著减少原发性肿瘤生长，从而增强抗 PD-1/PD-L1 疗效。 方法 本 I/II 期研究招募了转移性去势抵抗性前列腺癌 (mCRPC) 或晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者。I 期的主要目的是研究 isatuximab (抗 CD38 单克隆抗体)+cemiplimab (抗 PD-1 单克隆抗体，Isa+Cemi) 对 mCRPC (未接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗) 或 NSCLC (在含抗 PD-1/PD-L1 的治疗上出现进展) 患者的安全性和耐受性。II 期采用 Simon 的两阶段设计，以反应率为主要终点。在 II 期试验中，前 24 名（mCRPC）和 20 名（NSCLC）接受 Isa+Cemi 治疗的患者入组后，计划进行中期分析。评估了安全性、免疫原性、药代动力学、药效学和抗肿瘤活性，包括肿瘤微环境 (TME) 中的 CD38、PD-L1 和肿瘤浸润淋巴细胞以及外周免疫细胞表型。结果 Isa+Cemi 显示出可控的安全性，没有新的安全信号。所有患者均经历了 ≥1 次治疗中出现的不良事件。13 名（54.2%）mCRPC 患者和 12 名（60.0%）NSCLC 患者发生了≥3 级事件。根据 PCWG3 标准，对 mCRPC 中使用 Isa+Cemi 的最佳总体反应的评估显示无完全反应 (CR)，1 名（4.2%）未确认的部分反应 (PR)，5 名（20.8%）患者病情稳定 (SD)。根据 RECIST V.1.1，接受 Isa+Cemi 治疗的 NSCLC 患者未达到 CR 或 PR，13 名 (65%) 患者达到 SD。在从 mCRPC 或 NSCLC 患者获得的治疗后活检中，Isa+Cemi 治疗导致 CD38+ 肿瘤浸润免疫细胞中位数从 40% 减少至 3%，
评论文章 复发或难治性霍奇金淋巴瘤的 CD30 和 PD-1 靶向治疗进展
摘要：目前复发或难治性（R/R）霍奇金淋巴瘤（HL）的标准治疗方案是挽救性化疗，随后进行自体干细胞移植（ASCT）。然而，这种治疗方案仅对一半的复发或难治性经典型HL患者有效。此外，一些R/R HL患者不适合进行ASCT。为了延长生存时间和提高生活质量，降低治疗的急性和长期毒性，出现了许多治疗R/R HL的方案。近年来，靶向治疗和免疫治疗的使用代表了R/R HL治疗的重要进展。CD30抗体药物偶联物brentuximab vedotin（BV）和程序性死亡-1（PD-1）受体检查点抑制剂nivolumab和pembrolizumab是治疗R/R HL患者的有效且耐受性良好的药物，拓宽了这些患者的治疗选择。 BV和抗PD-1抗体可作为单药或与其他化疗方案联合用于R/R HL的抢救治疗、巩固治疗和二线治疗。本文综述了当前R/R HL的病理生物学知识并总结了治疗方案的最新进展。
EDIT-301 的临床前开发，这是一种自体细胞疗法，由 AsCas12a-RNP 修饰的动员外周血 CD34 + 细胞组成，用于治疗潜能
致谢：本研究由 Editas Medicine 资助。作者要感谢所有 Editas 同事帮助规划、执行、分析和展示本研究，并感谢加州大学旧金山分校的 Mark Walters 博士慷慨提供 TDT CD34 + 细胞。编辑协助由 2 the Nth（英国柴郡）的 Anna Marshall（理学学士，荣誉）提供，由 Editas Medicine 资助。
靶向急性髓系白血病中的 CD38 可干扰白血病运输并诱导吞噬作用
针对白血病细胞与微环境之间的相互作用是一种提高急性髓系白血病 (AML) 治疗效果的有效方法。AML 浸润会诱导人类骨髓微环境内大量释放炎性细胞因子，从而加速白血病的发生。由于跨膜糖蛋白 CD38 已被证实可调节细胞因子的释放，我们评估了 CD38 抑制在 AML 中的抗白血病潜力。AML 细胞中的 CD38 表达被证明依赖于微环境线索，并且可以通过添加维甲酸来显著增强。事实上，抗 CD38 抗体达雷妥尤单抗在 AML 的 3D 体外三重培养模型中表现出显著的细胞抑制效果，但具有适度的细胞自主细胞毒活性并且与 CD38 表达水平无关。与达雷木单抗在 AML 中主要由微环境介导的活性一致，CD38 抑制显着诱导了抗体依赖性吞噬作用，并在异种移植模型中显示出对体内 AML 细胞运输的干扰，但总体上缺乏强大的抗白血病作用。
1（CLEC12A）在CD34+ AML患者的爆炸1（CLEC12A）在CD34+ AML患者的爆炸
fi g u r e 2 Hovon102子集中患者白血病特异性特异性特异性与Cll-1双峰的关联。在与MDS相关的AML（先验MDS和/或RAEB），NPM1野生型，FLT3野生型和ELN不利风险率中观察到了更高比例的Cll-1双峰性（浅蓝色条）。与（a）AML先前MD和/或分类为RAEB（MDS相关AML）的AML患者有关的CLL-1表达模式的比例条形图。（b）NPM1和（C）FLT3突变状态，（d）细胞遗传学，（e）ELN分类状态。与MDS相关的AML，NPM1，FLT3突变状态和ELN分类状态在卡方检验或Fisher的精确测试p <.05具有统计学意义。ca休息，细胞遗传学异常休息组； CN – XY，细胞遗传学正常； Inv（16），反转16； MK，单色核型； t（8,21），易位8，21