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DROSHA，但不是人类造血干细胞功能
目标。DROSHA和DICER在microRNA（miRNA）的生物发生中具有中心作用。然而，我们先前表明，在鼠系统中，Drosha具有替代功能，可以直接识别和切割蛋白质编码的信使（M）RNA，这对于维护造血干细胞（HSC）的多能力至关重要。维持鼠HSC功能取决于Drosha介导的两个mRNA，myl9和todR1的裂解。这项研究的目的是确定该途径是否在人类HSC中保存。方法。DROSHA和DICER用短发夹RNA击倒了人绳CD34 + HSC。在体外和人类小鼠中分析了HSC的功能。通过捕获5 0磷酸化的RNA进行mRNA裂解的分析。结果。与鼠类HSC一致，Drosha敲低损害了人类HSC在体外的分化，并植入了人类小鼠，而迪切尔的敲低却没有影响。drosha在人类HSC和Drosha缺乏效率中切割MYL9 mRNA导致mRNA的积累。但是，Myl9的异位表达并不损害人类HSC的功能。 我们无法识别人类对TODR1的同源物。 结论。 DROSHA的miRNA无关函数对于人类HSC的功能至关重要。 Drosha直接识别并降低了人类HSC中的mRNA。 然而，与鼠HSC不同，仅MYL9 mRNA的降解对于人HSC功能并不是至关重要的。但是，Myl9的异位表达并不损害人类HSC的功能。我们无法识别人类对TODR1的同源物。结论。DROSHA的miRNA无关函数对于人类HSC的功能至关重要。Drosha直接识别并降低了人类HSC中的mRNA。然而，与鼠HSC不同，仅MYL9 mRNA的降解对于人HSC功能并不是至关重要的。因此，Drosha必须抑制其他靶标和/或具有另一种与miRNA无关的功能，这对于保护人类HSC的多能性至关重要。
神经血管支架的表面修饰：从长凳到患者
用于治疗脑血管动脉瘤治疗的抽象流动式支架（FDS）是革命性的。但是，这些设备需要全身性双重抗血小板治疗（DAPT）来减少血栓栓塞并发症。鉴于与DAPT相关的缺血性并发症以及发病率和禁忌症的风险，表明FD的安全性和功效而无需DAPT或减少DAPT持续时间。前者可以通过表面修饰来实现，从而通过使用加快内皮生长的涂层来降低装置血栓形成性，而后者可以实现。生物仪通常是通过将亲水性和非相互作用聚合物接种到表面而实现的，可以用通常激活凝血和炎症的循环因子掩盖设备表面的表面。一种策略是模仿无害的循环系统组件的表面。磷酸胆碱和聚糖涂层自然受到启发，并存在于所有真核细胞膜的表面上。另一种策略涉及将合成生物相容性的聚合物刷与破坏正常相互作用与循环蛋白和细胞相互作用的设备的表面联系起来。最后，药物固定还可以赋予抗血栓形成作用，以抵消循环系统中正常的外国反应而没有全身效应。自1960年代以来就探索了肝素涂料，并用于各种血液接触表面。现在正在为神经血管设备探索这个概念。改善内皮化的涂层在临床上不如抗直流涂层那么成熟。冠状动脉支架已使用抗CD34抗体涂层来捕获表面上循环的内皮祖细胞，从而有可能加速内皮整合。同样，正在为神经血管植入物探索带有CD31类似物的涂层。
原始文章Asciminib和Ponatinib对表达BCR-ABL1 T315I-COMPOND突变的CML细胞发挥协同抗塑性作用
摘要：Ponatinib是针对BCR-ABL1的酪氨酸激酶抑制剂（TKI），该抑制剂（TKI）成功地用于BCR-ABL1 T315I +慢性髓样白血病（CML）中。但是，在这些患者的治疗过程中可能会出现BCR-ABL1化合物突变，并可能导致耐药性。asciminib是一种新型药物，能够靶向包括BCR-ABL1 T315I在内的大多数BCR-ABL1突变体形式，但仍针对大多数BCR-ABL1 T315I +化合物突变的亚cl孔无效。我们证明，Asciminib与Ponatinib协同诱导患者衍生的CML细胞系的生长避孕和凋亡，以及具有BCR-ABL1 T315I或T315I（T315I-a）的鼠BA/F3细胞。asciminib和Ponatinib还对BCR-ABL1转化细胞中的CRKL磷酸化产生了合作作用。羟基酸（HU）进一步增强了药物组合“ asciminib + ponatinib”的生长抑制作用，该药物最近被描述为抑制BCR-ABL1 T315I + CML细胞的增殖。合作药物作用。最重要的是，我们能够证明“ Asciminib+Ponatinib”和“ Asciminib+Ponatinib+Hu”的组合产生了CD34+ /CD38-CML干细胞中的Syner Gister凋亡诱导效果，该干细胞从患有慢性相CML或BCR-ABL1 T315I+CML的患者中获得。一起，assiminib，Ponatinib和Hu协同在多耐CML细胞中产生抗白血病作用，包括携带T315I+ BCR-ABL1化合物突变和CML干细胞的细胞。需要在即将进行的临床试验的框架内评估该TKI组合的临床功效。
CD74 在儿童急性髓系白血病患者中表达，是一种有希望的治疗靶点：儿童肿瘤学杂志的一份报告
由于儿童急性髓系白血病 (AML) 的治愈性疗法仍然难以实现，因此确定潜在的新治疗靶点至关重要。我们通过多维流式细胞术评估了参加儿童肿瘤组 AAML1031 临床试验 (clinicaltrials gov. Identifier: NCT01371981) 的 973 名患者的细胞表面 CD74（也称为主要组织相容性复合体-II 不变链）的表达。38% 的儿童 AML 患者在任何水平上表达 CD74，与正常造血细胞相比，发现有一部分人的表达相对于正常髓系祖细胞有所增加。表达高强度 CD74 的儿童 AML 患者通常具有不成熟的免疫表型和增加的淋巴抗原表达频率。 CD74 表达增高与白细胞和外周血原始细胞计数较低的老年患者有关，并且富含 t(8;21)、8 号三体和 CEBPA 突变。总体而言，高 CD74 表达与低风险状态相关，但 26% 的患者被分配到高风险方案状态，5 年无事件生存率为 53%，这表明大量高表达患者的预后不佳。体外临床前研究表明，抗 CD74 疗法对 AML 细胞有效，但对正常 CD34 + 细胞影响不大。总之，我们证明 CD74 在儿童 AML 亚群中的表达水平高于正常造血细胞，是表达患者治疗的一个有希望的靶点。鉴于近一半高水平表达 CD74 的患者在 5 年内出现不良事件，并且有针对 CD74 的药物，这代表了一种有希望的治疗方法，值得进一步研究。
有效诱导多能干细胞分化为间充质干细胞谱系
摘要背景：间充质干细胞（MSC）在基于细胞的治疗领域引起了极大的关注，因为它们具有显着的分化和自我更新的能力。然而，原发性组织衍生的MSC受到各种限制的困扰，包括受限的组织来源，艰苦和侵入性检索程序，异质细胞种群，纯度衰老，细胞衰老以及自我更新和增殖能力的下降后，纯度衰减和增殖后的下降。解决这些挑战时，我们的研究重点是建立一个可靠的分化平台，以产生源自诱导多能干细胞（IMSC）的间充质干细胞。方法：为了实现这一目标，我们使用了涉及诱导多能干细胞分化为MSCS的综合方法。该过程经过精心设计，以确保在升高水平上确保关键MSC阳性标记（CD73，CD90和CD105）的表达，并与负标记的最小表达（CD34，CD45，CD45，CD11B，CD19和HLA-DR）相结合。此外，在10世代评估了这些特征的稳定性。结果：我们的发现证明了这项努力的成功。imscs表现出阳性标记的强大表达和负标记的有限表达，从而证实了其MSC身份。重要的是，这些特征即使直到第十代仍保持稳定，这意味着在治疗应用中持续使用的潜力。此外，我们的研究证明了IMSC成功地分化为骨细胞，软骨细胞和脂肪细胞，展示了其多素的潜力。结论：总而言之，建立诱导的多能干细胞衍生的间充质干细胞（IMSC）在克服与原代组织衍生的MSC相关的局限性方面提出了显着的进步。IMSC所表现出的显着稳定性和多节分区分潜力为它们在再生医学和组织工程中的应用提供了坚实的基础。这一突破为进一步的研究和发展铺平了道路，以利用IMSC的全部治疗潜力。
开发人体体外血液 - 脑肿瘤屏障模型的弥漫性内在刺激性胶质瘤，以更好地了解化学抗性
摘要背景：小儿弥漫性内在的庞然神经胶质瘤（DIPG）代表了中位生存期为12个月的儿童中最具破坏性和致命的脑肿瘤之一。高死亡率可以通过患者对手术切除的无能为力来解释，这是由于肿瘤的扩散生长模式和中线定位。不幸的是，虽然治疗策略具有姑息性，但怀疑血脑屏障（BBB）对治疗效率低下负责。位于脑毛细血管内皮细胞（EC），BBB具有特定的特性，可以严格控制和限制分子进入脑实质，包括化学治疗量。但是，这些BBB特异性特性可以在病理环境中进行修饰，从而调节大脑暴露于治疗药物中。因此，这项研究旨在开发一种合成性人体脑肿瘤屏障模型，以了解DIPG的存在如何影响脑毛细血管EC的结构和功能。方法：一种由人类（ECS）（ECS）（与CD34 +茎细胞区分开），周细胞和星形胶质细胞组成的人类合成性BBB模型。曾经通过BBB表型验证，该模型可以通过通过DIPG -007，-013和-014细胞代替针对儿科DIPG的血脑肿瘤屏障（BBTB）模型。分析了BBTB EC的物理和代谢特性，并将其与BBB ECS进行了比较。评估了两种模型对化学化合物的渗透性。结果：根据临床观察，BBTB EC的完整性一直保持完整，直到孵育7天。dipg的存在并未强烈改变外排转运蛋白的转录表达和活性。EC对化学治疗药物的渗透性不受DIPG环境的影响。结论：这种原始的人类BBTB模型可以更好地理解DIPG对BBTB ECS表型的影响。我们的数据表明，针对DIPG所述的化学抗性不是来自“ Super BBB”的发展。这些结果，通过缺乏通过BBTB EC的药物转运的修饰来验证，点
临床谱，治疗和结果......
摘要目的：确定接受造血干细胞（HSCT）的βthalassyapar（BTM）患者的结果，作为捐助者与匹配的同胞供体（MSD），父母完全匹配的父母（MSD）。研究设计：观察性研究。研究的地点和持续时间：2013年1月至2023年，巴基斯坦拉瓦尔品第临床血液学和骨髓移植中心。方法论：A组由BTM患者组成，这些患者接受了与兄弟姐妹完全匹配的HSCT，B组由BTM患者组成，这些BTM患者与HSCT一起接受了与父母完全匹配的捐助者。研究数据包括供应者和捐助者的年龄和性别，注入干细胞的来源和剂量，以及急性和慢性移植与宿主疾病（GVHD）的阶段和等级。所有患者均接受了骨髓性调理方案（MAC）。收集数据以评估患者人口统计数据，对HSCT的反应，缓解率，无疾病生存率（DFS），复发和GVHD无生存（GRFS）以及总生存期（OS）。结果：54例患者的平均年龄为5.90±3.29岁。平均TNC和CD34剂量分别为4.99 + 1.13和5.42 + 3.70。两组中嗜中性粒细胞植入的平均时间为14.88 + 4.51天，血小板的植入为23.0 + 5.35天。最常见的死亡原因是中性粒细胞减少性败血症，其次是AGVHD。七名患者被拒绝。尽管在这项研究中的OS中，移植物的排斥反应较高，但在移植物的抑制与供体关系之间没有显着关联。OS在两组中都是平等的。无疾病的生存期在MSD中比母体组高（57.7％）。结论：随着BTM患者的捐助者的同种异性骨髓移植，结果与匹配的同胞供体的捐助者相当。此发现在巴基斯坦等地区特别相关，那里的捐助者注册和高分辨率HLA打字可能受到限制。
肽疫苗候选者模仿康复性人类天然SARS-COV-2免疫的异质性，并在小鼠模型中诱导广泛的T细胞反应
我们开发了针对SARS-COV-2的全球肽疫苗，该疫苗解决了不同个体的免疫反应中异质性的双重挑战以及感染病毒的潜在异质性。polypepi-SCOV-2是一种多肽疫苗，其中含有从SARS-COV-2的所有主要结构蛋白中得出的9个30-MER肽。疫苗肽是根据其频率作为HLA I类和II类个人表位（PEPIS）的频率选择的，仅限于个体的多个自体HLA等位基因，以不同种族的433名受试者的硅群中。polypepi-SCOV-2疫苗用山烷基ISA 51VG辅助剂量产生的鲁棒，Th1偏置的CD8 +和CD4 + T细胞反应，针对病毒的所有四种结构蛋白，以及在BALB/C/C和CD34 + Transgenic Mice中的抗生素上的所有四种结构蛋白。此外，在症状发作后1-5个月，在17个无症状/轻度Covid-19康复研究中，在17个无症状/轻度COVID-19康复研究中，在17个无症状/轻度Covid-19康复研究中检测到多功能CD8 +和CD4 + T细胞的多功能CD8 +和CD4 + T细胞。用于从Covid-19中恢复的polypepi-Scov-2特异性T细胞库非常多样化：供体平均具有7种不同的肽特异性T细胞，针对SARS-COV-2蛋白；有87％的捐助者对至少三个SARS-COV-2蛋白有多个目标，而对所有四个蛋白质的目标为53％。此外，还基于康复供体的完整HLA I类基因型确定的PEPIS以84％的精度进行了验证，以预测为个体测量的PEPI特异性CD8 + T细胞反应。将上述发现外推向美国的骨髓供体队列16,000个具有16个不同种族的基因型个体（每个种族n = 1,000个种族）表明，普雷比皮 - scov-2疫苗接种polypepi-scov-2疫苗接种一般人群中的polypepi-scov-2 （bame）队列。将上述发现外推向美国的骨髓供体队列16,000个具有16个不同种族的基因型个体（每个种族n = 1,000个种族）表明，普雷比皮 - scov-2疫苗接种polypepi-scov-2疫苗接种一般人群中的polypepi-scov-2 （bame）队列。
癌症干细胞：HCC 领域的潜在突破 - ...
与正常组织中的干细胞一样，癌症干细胞 (CSC) 是肿瘤组织中具有“类干细胞”特征的小细胞群。CSC 具有自我更新和分化为异质性肿瘤细胞的能力，这些肿瘤细胞负责肿瘤的维持和增殖（Batlle and Clevers，2017）。CD34 + /CD138 − 细胞能够在急性髓系白血病中引发肿瘤是 CSC 的第一个确凿证据（Bonnet and Dick，1997）。基于这一突破，随后在多种造血系统癌症和实体瘤中发现了 CSC。肝细胞癌占原发性肝癌发病率的大多数，并且已经通过在 HCC 中鉴定出几种表面标志物证明了 CSC 的存在（Machida，2017）。大量研究表明CSC为HCC提供了增殖、侵袭和复发优势。即便如此，CSC在HCC中的存在仍然存在争议，这在CSC起源理论中尤其明显（见图1）。一些研究表明CSC来源于肝祖细胞（LPC），巨噬细胞分泌的TNF-α在炎症诱导下将LPC转变为CSC为该理论提供了有力证据（LiXF等，2017）。其他研究表明CSC来源于成熟细胞和胆管细胞在遗传和/或表观遗传变化的影响下去分化（Nio等，2017）。更有趣的是，通过多能性诱导物（如 Nanog、Oct4、Yamanaka 因子和 Sox2）重编程产生 CSC 的说法也被广泛接受（ Yamashita and Wang，2013 ），也有研究声称 CSC 来源于骨髓干细胞（ Kim et al.，2010 ）。面对 CSC 来源的争议，研究者尝试利用体外培养和免疫缺陷肿瘤模型探索 CSC 的来源，例如来源于体外培养的球形细胞和来源于癌细胞与干细胞的融合细胞均被认为是 CSC（ Wang R. et al.，2016 ）。但体外诱导的 CSC 是否与体内肿瘤中的 CSC 一致仍存在疑问（ Magee et al.，2012 ）。一方面，
肿瘤干细胞的多维分析
As a key factor in tumorigenesis, progression, recurrence and metastasis, the biological properties, metabolic adaptations and immune escape mechanisms of CSCs are the focus of current oncological research.CSCs possess self-renewal, multidirectional differentiation and tumorigenicity, and their mechanisms of action can be elucidated by the clonal evolution, hierarchical model and the dynamic CSCs model, of which the dynamic model is widely recognized due to its better explanation of the function and origin of CSCs.The origin hypothesis of CSCs involves cell-cell fusion, horizontal gene transfer, genomic instability and microenvironmental regulation, which together shape the diversity of CSCs.In terms of classi fi cation, CSCs include primary CSCs (pri-CSCs), precancerous stem cells (pre-CSCs), migratory CSCs (mig-CSCs), and chemo-radiotherapy-resistant CSCs (cr-CSCs and rr-CSCs), with each type playing a speci fi c role in tumor progression.Surface markers of CSCs, such as CD24, CD34, CD44, CD90, CD133, CD166, EpCAM, and LGR5, offer the possibility of identifying, isolating, and targeting CSCs, but the instability and heterogeneity of their expression increase the dif fi culty of treatment.CSCs have adapted to their survival needs through metabolic reprogramming, showing the ability to fl exibly switch between glycolysis and oxidative phosphorylation (OXPHOS), as well as adjustments to amino acid and lipid metabolism.The Warburg effect typi fi es their metabolic pro fi les, and altered glutamine and fatty acid metabolism further contributes to the rapid proliferation and survival of CSCs.CSC能够通过调节代谢网络来保持其干性特征，增强抗氧化剂防御并适应治疗应力来维持其干性。免疫逃生是CSC维持其生存的另一种策略，CSC可以通过诸如调节PD-L1表达的机制有效地逃避免疫监视，并促进免疫抑制性微环境的形成。一起，这些特性揭示了CSC的多维复杂性，强调了对CSC生物学对开发更有效肿瘤治疗策略的发展的重要性。将来，针对CSC的疗法将集中于表面标记物的精确鉴定，代谢途径的干预以及克服免疫逃生，以改善癌症治疗的相关性和效率，并最终改善患者的预后。