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Nrf2 信号促进索拉非尼耐药肝细胞癌细胞中的癌症干细胞性、迁移和 ABC 转运蛋白基因的表达
肝细胞癌 (HCC) 是最常见的原发性肝癌，其发病率持续增长，是一个严重的医学问题。HCC 的发展是一个复杂的多步骤过程，最终会导致炎症损害、肝细胞坏死/再生和纤维化沉积 [1]。然而，HCC 的化疗治疗有局限性。目前用于一线全身治疗的药物，如索拉非尼和仑伐替尼，只能延长患者生存期几个月，主要是因为对这些疗法产生了耐药性 [2]。先前的研究报道了导致索拉非尼耐药 HCC 的潜在机制 [3]。核受体结合蛋白 2 (NRBP2) 可能通过影响 Bcl2 和 Akt 通路中存活蛋白的表达来增加 HCC 细胞化疗耐药性 [4]。组蛋白去甲基化酶赖氨酸特异性去甲基化酶 1 (KDM1A) 可通过激活 Wnt 信号增加 β -catenin 通路，从而降低 HCC 的治疗敏感性 [5]。此外，KRAS 通路加速 RAF/ERK 和 PI3K/AKT 信号传导，导致索拉非尼耐药 HCC 细胞增殖增加、凋亡抑制 [6]。多项研究表明，癌症干细胞 (CSC) 在癌症复发和对分子靶向疗法的主要耐药性中起着重要作用。最近的研究表明，具有干细胞样特征的 HCC 细胞，例如表达 CSC 表面标志 CD44、EpCAM、CD133 和 CD90，对索拉非尼诱导的细胞死亡表现出抗性 [7]。然而，索拉非尼耐药细胞获得癌症干性的机制仍不清楚 [8]。核因子红细胞衍生2样2 (Nrf2) 信号异常常见于多种癌症，包括 HCC，并参与肿瘤发生、肿瘤进展和化疗耐药性[9]。Nrf2 有助于维持氧化应激平衡，并可通过激活多种抗氧化基因的转录促进癌细胞在外来化合物毒素下的存活。Keap1/Nrf2 通路被认为是调节细胞防御氧化应激的主要信号级联。此外，Nrf2 通过驱动巨噬细胞极化为 M2 表型并促进癌细胞迁移来影响肿瘤微环境[10]。正常情况下，Keap1 在细胞质中分离并结合 Nrf2，导致蛋白酶体介导的下游基因降解[11]。在某些情况下，Nrf2 从 Keap1 中释放出来并转移到细胞核中，从而激活 ARE 介导的解毒酶基因表达，包括 HO-1 [ 12 ]。HO-1 参与调节 NRF2 靶向的 ATP 结合盒 (ABC) 外排转运体 (ABCC1、ABCG2 等) [ 13 ]。此外，Nrf2 诱导糖酵解基因的表达，并参与对癌细胞干细胞特性很重要的基因的转录调控，从而促进恶性肿瘤的发生 [14]。Nrf2 信号转导的阴暗面在癌症干细胞中也有描述。激活的 Nrf2 可减少 ROS 的产生并对药物产生抵抗性 [15]。作为转录因子，Nrf2 通过基因编辑技术促进了癌症干细胞的肿瘤生成 [16]。在本研究中，我们研究了肝癌细胞对索拉非尼耐药的机制，重点研究了 Nrf2 信号通路。我们检查了索拉非尼耐药的肝癌细胞
全球研究趋势和关于肌腱衍生的干细胞的热点：书目可视化研究
（Andarawis-Puri等，2015; Thomopoulos等，2015; Millar等，2021; Pearce等，2021）。恢复受伤肌腱的正常结构在运动医学中构成了重大挑战。肌腱衍生的干细胞（TDSC）是肌腱组织中发现的一种间充质干细胞。严格来说，由于其生物异质性，TDSC不能将其分类为常规干细胞。考虑到它们分化为有限数量的特定细胞谱系的能力，将它们描述为“茎/祖细胞”细胞更为准确。此外，它们具有某些干细胞特征，例如克隆性，高增殖率和自我更新能力（Bi等，2007）。我们总结了补充表S1中TDSCS研究中报告的细胞培养方法。简而言之，培养和隔离肌腱干细胞的方法如下：在无菌条件下，肌腱组织在37°C下用胶原酶（通常是I型或II型，通常为I型或II型，浓度约为0.1％ - 3％），持续几个小时，以持续几个小时，以隔夜隔断以分离细胞。然后在特定的培养基（例如低葡萄糖DMEM）中收集并培养细胞，并在5％CO 2的环境中添加10％ - 20％的血清，并在37°C下保持在37°C，并以适当的时间间隔进行，以维持细胞的耐用性。tdsc的特征是存在诸如CD44，CD146，CD105和CD90之类的标记，这是间充质干细胞的典型特征（Zhang和Wang，2010a； Lee等，2018）。由于其独特的细胞微环境，与骨髓衍生的间充质干细胞相比，TDSC具有更大的产生肌腱和关节组织的能力（BMSC）（Tan等，2012）。当前对TDSC的细胞来源主要是：大鼠，小鼠，兔子和人类；研究的少量TDSC来自马，猪。主要研究重点是：治疗靶标和药物作用，疾病机制，组织工程和细胞特性。（补充表S1）肌腱损伤后，肌腱完整性的成功恢复涉及三个阶段：炎症阶段，细胞增殖阶段和细胞外基质（ECM）重建阶段。在炎症阶段，它涉及炎症细胞的内部效果，炎症因子的分泌以及TDSC的募集和激活（Vinhas等，2018； Ackerman等，2021）。细胞增殖阶段的特征是新肌腱细胞的产生，而ECM重建阶段涉及新的ECM和肌腱结构的形成。TDSC通过将ECM分泌给肌腱并区分为肌腱细胞，在肌腱修复中起着至关重要的作用（Zhang等，2019a）。使用适当的技术激活内源性肌腱干细胞或移植TDSC已成为促进肌腱损伤修复的创新方法（Lee等，2015）。因此，TDSC具有增强肌腱和肌腱骨连接的愈合的重要潜力（Chen等，2013）。TDSC在骨科研究中的重要性导致了近年来的大量研究（Leong等，2020）。但是，大多数研究都集中在TDSCS研究的特定方面，从而导致对该领域文献的全面分析。特定的文章声称采用文献计量方法来研究TDSC（Long等，2022）；但是，其文献搜索内容不准确。尽管TDSC的发现可以追溯到2003年，但该研究的选定文献包括大量出版物
减少药水抗性的纳米凝胶申请 -
纳米凝胶在降低癌症耐药性中的应用Vitalis B. Mbuya，N。Vishal Gupta**和Tenzin Tashi药物系JSS药学系，JSS药学院，JSS JSS大学，Sri Shivarathreeshwara Nagara，Mysuru，Mysuru，Karnataka，Karnataka，sri Shivarathreeshwara _____________________________________________________________________________________________ ABSTRACT Different mechanisms in cancer cells become resistant to one or more chemotherapeutics is known as multidrug resistance (MDR) which hinders chemotherapy efficacy.MDR的潜在因素包括增强的药物解毒，药物摄取降低，细胞内亲核试剂水平升高，药物诱导的DNA损伤的修复，过度的药物转运蛋白（例如P-糖苷蛋白（P-GP）），多药耐药性抗性蛋白（MRP1，MRP1，MRP2）（MRP1，MRP2）和乳腺癌耐药蛋白（MRP1，MRP1）和BCRP（BCRP）。已开发出新的化学治疗药物递送系统来打击耐药性和多药耐药性。纳米凝胶用于在癌症化学疗法中更有效地输送药物。这些新颖的应用和技术包括：用于加载siRNA的纳米凝胶。这是一个小的干扰RNA（siRNA）是一类双链RNA分子，该分子由21-23个核苷酸组成，涉及抑制由Messenger RNA编码的蛋白质合成。纳米凝胶用作携带siRNA的载体。另一种技术和应用是基于透明质酸的纳米凝胶 - 药物结合物，其抗癌活性增强，旨在靶向CD44阳性和耐药性肿瘤。关键词：纳米凝胶的应用；耐药性癌症化疗；癌症化疗中的纳米凝胶。在这种技术中，具有疏水性核心的小纳米凝胶颗粒和在超声波化后形成的高药物载荷，并在可生物降解酯连接的水解后证明了持续的药物释放。将在本评论文章中讨论的其他技术和应用程序包括；活化的核苷类似物的新型抗癌聚合物共轭物，具有磷酸化核苷类似物的纳米凝胶制剂和5'三磷酸核苷类似物的5'三磷酸酯的交联聚合纳米凝胶制剂。_____________________________________________________________________________________________ INTRODUCTION The term ‘nanogels' defined as the nanosized particles formed by physically or chemically crosslinked polymer networks that swell in a good solvent.首先引入了术语“纳米凝胶”（纳米凝胶）（纳米凝胶），以定义聚子和非离子聚合物的交联双功能网络，用于递送多核苷酸（交联的聚乙烯胺（PEI）（PEI）（PEI）和聚乙二醇）和（PEG-cl-cl-cl-cl-Pei）。纳米技术领域的突然爆发引入了开发纳米凝胶系统的需求，这些纳米凝胶系统证明了他们以受控，持续和可目标的方式运送药物的潜力。[1]癌症的治疗涉及手术，包括手术，放疗和化疗。化学抗性的发展是治疗局部和传播疾病期间的持续问题。有选择地但不仅靶向积极增殖细胞的大量细胞毒性药物包括诸如DNA烷基化剂，抗替代剂，抗量代谢剂，互化剂和有丝分裂抑制剂等多种基团。抗性构成对药物诱导的肿瘤生长抑制的反应；它可能是异质癌细胞亚群固有的，也可能是对药物暴露的细胞反应。主要机制可能包括涉及多药耐药性（MDR）基因的P-糖蛋白产物以及其他相关蛋白的膜转运的改变，改变了靶酶（例如，突变的拓扑异构酶II），药物激活降低，