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CDKL5缺乏症
依赖细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺乏障碍（CDD）的临床表型已被描述，但尚未系统地分析神经影像学特征。我们研究了CDD患者队列中的脑磁共振成像（MRI）扫描，并在发作发作，癫痫发作符号符号学，头圆周时审查了年龄。。研究入口时的中位年龄为13.4岁。在14/22例患者中（85.7％），除两名外，生命的第一年中的MRI都不易于。 在11/22，我们在24个月大（2.5-23岁）后进行了MRI。 在11分（72.7％）中，MRI表现出近端萎缩，在六个小脑萎缩中。 定量分析检测到了整个大脑的大量减少（-17.7％，p-值= 0.014），包括白质（-25.7％，p -value = 0.005）和皮质灰质和皮质灰质和皮质灰质（-9.1％，p -value = 0.098），涉及0.098），= 0.098（0.098）（= 0.0％）（-18.0％％％）时间区域与头圆周相关（ρ= 0.79，p-值= 0.109）。 定性结构评估和定量分析都检测到涉及灰质和白质的大脑体积减少。 这些神经成像发现可能与CDD发病机理或癫痫的极端严重程度或两者兼而有之有关。 需要更大的前瞻性研究来阐明我们观察到的结构变化的基础。在14/22例患者中（85.7％），除两名外，生命的第一年中的MRI都不易于。在11/22，我们在24个月大（2.5-23岁）后进行了MRI。在11分（72.7％）中，MRI表现出近端萎缩，在六个小脑萎缩中。定量分析检测到了整个大脑的大量减少（-17.7％，p-值= 0.014），包括白质（-25.7％，p -value = 0.005）和皮质灰质和皮质灰质和皮质灰质（-9.1％，p -value = 0.098），涉及0.098），= 0.098（0.098）（= 0.0％）（-18.0％％％）时间区域与头圆周相关（ρ= 0.79，p-值= 0.109）。定性结构评估和定量分析都检测到涉及灰质和白质的大脑体积减少。这些神经成像发现可能与CDD发病机理或癫痫的极端严重程度或两者兼而有之有关。需要更大的前瞻性研究来阐明我们观察到的结构变化的基础。
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1美国奥罗拉大学科罗拉多大学医学院药理学系； 2个激酶和大脑开发实验室，英国伦敦弗朗西斯·克里克学院； 3结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，美国教堂山教堂山，美国教堂山； 4英国牛津大学纳菲尔德医学系发现药物中心； 5美国俄亥俄州立大学药学与综合癌症中心药学和药理学系； 6美国北卡罗来纳大学教堂山的北卡罗莱纳大学医学院林贝格综合癌症中心； 7儿科，药理学，神经病学和耳鼻喉科学系，科罗拉多大学医学院，奥罗拉，美国奥罗拉1美国奥罗拉大学科罗拉多大学医学院药理学系； 2个激酶和大脑开发实验室，英国伦敦弗朗西斯·克里克学院； 3结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，美国教堂山教堂山，美国教堂山； 4英国牛津大学纳菲尔德医学系发现药物中心； 5美国俄亥俄州立大学药学与综合癌症中心药学和药理学系； 6美国北卡罗来纳大学教堂山的北卡罗莱纳大学医学院林贝格综合癌症中心； 7儿科，药理学，神经病学和耳鼻喉科学系，科罗拉多大学医学院，奥罗拉，美国奥罗拉
CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的心脏功能和结构异常
摘要：CDKL5（Cyclin依赖性激酶样5）缺陷障碍（CDD）是一种严重的神经性疾病，主要影响女孩，这些疾病是X-C-连接CDKL5基因突变的杂合子。CDKL5基因中的突变导致缺乏CDKL5蛋白表达或功能，并引起许多临床特征，包括早发作性癫痫发作，明显的低位症，自闭症特征，胃肠道问题和严重的神经发育障碍。CDD的小鼠模型概括了CDD症状的几个方面，包括认知障碍，运动量和类似自闭症的特征，并且对于剖析CDKL5在大脑发育和功能中的作用非常有用。但是，我们目前对CDKL5功能在其他器官/组织中的功能的了解仍然非常有限，从而减少了广谱干预的可能性。在这里，第一次，我们报告了杂合CDKL5 +/ - 雌性小鼠中心脏功能/结构改变的存在。我们发现CDKL5 +/ - 小鼠中延长的QT间隔（校正心率，QTC）和心率增加。这些变化与副交感神经对心脏以及SCN5A和HCN4电压门控通道的表达相关。有趣的是，CDKL5 +/ - 心脏显示出增加的纤维化，间隙连接组织的改变，连接蛋白43表达，线粒体功能障碍和ROS产生增加。一起，这些发现不仅有助于我们对CDKL5在心脏结构/功能中的作用的理解，而且还记录了一种新型的临床前表型，以进行未来的治疗研究。
通过对 CDKL5 基因进行 DNA 甲基化编辑，人工逃避 XCI
大量 X 连锁基因逃避 X 染色体失活，并与独特的表观遗传特征相关。与 X 逃避密切相关的一种表观遗传修饰是启动子区域的 DNA 甲基化降低。在这里，我们通过编辑 CDKL5 启动子上的 DNA 甲基化，从人类类神经元细胞中沉默的 X 染色体等位基因中创建了一种人工逃避，CDKL5 是一种导致婴儿癫痫的基因。我们发现，使用三个向导 RNA 将 TET1 的催化域与靶向 CDKL5 启动子的 dCas9 融合，结合从 CpG 二核苷酸中去除甲基，可显著重新激活失活等位基因。令人惊讶的是，我们证明 TET1 和 VP64 转录激活因子的共表达对非活性等位基因的重新激活具有协同作用，使活性等位基因的水平超过 60%。我们进一步使用多组学评估来确定转录组和甲基化组上的潜在脱靶。我们发现 dCas9 效应物的协同传递对靶位点具有高度选择性。我们的研究结果进一步阐明了与逃避 X 染色体失活相关的 DNA 甲基化降低的因果作用。了解与逃避 X 染色体失活相关的表观遗传学对患有 X 连锁疾病的人有很大的帮助。
CDKL5 缺乏症小鼠模型中出生后发育过程中的早发性脑部改变
CDKL5 基因突变是导致 CDKL5 缺乏症 (CDD) 的原因，这是一种罕见且严重的神经发育疾病，其特征是早发性癫痫、运动障碍、智力障碍和自闭症特征。CDD 的小鼠模型 Cdkl5 KO 小鼠重现了 CDD 症状的几个方面，有助于突出导致 CDD 神经缺陷的大脑改变。对成年 Cdkl5 KO 小鼠大脑形态发生的研究表明，锥体神经元的树突树枝化和突触连接存在缺陷，海马齿状回细胞减少，以及普遍的小胶质细胞过度激活。然而，目前还没有关于 Cdkl5 KO 幼崽是否存在这些大脑改变以及与成年期相比，这些改变在生命早期阶段的严重程度的研究。更深入地了解出生后早期发育阶段 CDKL5 缺陷大脑将成为进一步验证 CDD 小鼠模型和确定针对大脑发育缺陷的治疗最佳时间窗口的重要里程碑。鉴于此，我们对 7、14、21 和 60 天大的半合子 Cdkl5 KO 雄性 (−/Y) 小鼠的皮质锥体神经元的树突树枝化和棘、皮质兴奋性和抑制性连接、小胶质细胞活化以及海马齿状回颗粒细胞的增殖和存活进行了比较评估。我们发现 Cdkl5−/Y 大脑中的大多数结构改变在 7 天大的幼崽中已经存在，并且不会随着年龄的增长而恶化。相反，Cdkl5 − /Y 和野生型小鼠之间的兴奋性和抑制性终端密度差异会随着年龄而变化，表明存在与年龄相关的皮质兴奋性/抑制性突触失衡。Cdkl5 − /Y 幼崽的特点是新生儿感觉运动反射受损，这证实了大脑缺陷的早熟存在。
自愿跑步可改善CDKL5缺乏障碍小鼠模型中的行为和结构异常
摘要：细胞周期蛋白依赖性激酶样5（CDKL5）缺陷障碍（CDD）是一种罕见的神经发育 - 精神疾病，是由X连接的CDKL5基因突变引起的。CDD的特征是广泛的临床表现，包括早期发作性癫痫发作，智力障碍，肌无力，视觉障碍和类似自闭症的特征。CDKL5敲除（KO）小鼠概括了CDD的几个特征，包括自闭症行为，学习和mem-ory和运动刻板印象。这些行为改变伴随着神经元成熟和存活减少，树突状分支和脊柱成熟降低以及明显的小胶质细胞激活。目前尚无治愈或有效的治疗方法可以改善该疾病的症状。有氧运动已知会在大脑中发挥多种有益作用，这不仅是通过增加神经发生，而且还通过改善运动和认知任务。迄今为止，尚无研究分析体育锻炼对CDD小鼠模型表型的影响。鉴于自愿运行对各种人类神经发育障碍小鼠模型的大脑的积极影响，我们试图确定一个月以上的自愿日常运行是否可以改善CDKL5 KO小鼠的大脑发育和行为缺陷。我们的研究表明，长期自愿运行改善了CDKL5 KO小鼠的超塑料和冲动行为和记忆力。这与海马神经发生，神经元存活，脊柱成熟和小胶质细胞活化的抑制相关。这些行为和结构改进与BDNF水平升高有关。鉴于BDNF对脑发育和功能的积极影响，目前的发现支持运动作为CDD辅助治疗的积极好处。
发现和表征丝氨酸 - 硫代激酶细胞周期蛋白依赖激酶样5（CDKL5）的特异性抑制剂（CDKL5）在海马CA1生理中表现出作用
发现和表征丝氨酸 - 硫代激酶细胞周期蛋白依赖激酶样5（CDKL5）的特定抑制剂（CDKL5）在海马CA1生理学中的作用Anna Castano*科罗拉多大学医学院，科罗拉多州Aurora，Co anna.castano and brinase ins naberatory* coinschud silgaux silveest and karga silvester*弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick InstituteWells Structural Genomics Consortium, UNC Eshelman School of Pharmacy, University of North Carolina at Chapel Hill, Chapel Hill, North Carolina, 27599, United States of America carrow.i.wells@gsk.com Jennifer L. Sanderson Department of Pharmacology, University of Colorado School of Medicine, Aurora, CO JENNIFER.SANDERSON@CUANSCHUTZ.EDU Carla A. Ferrer结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学，北卡罗来纳州教堂山的教堂山，27599年，美利坚合众国calafe2@hotmail.2@hotmail.com han wee ong结构性基因组联盟，北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州北卡罗莱纳州，Chapel山，Chapel 9. onghw@live.unc.unc.edu yi liang结构基因组学联盟，UNC Eshelman药学院，北卡罗来纳大学北卡罗来纳州教堂山的北卡罗来纳大学，北卡罗莱纳州教堂山，27599年，美国美国诺夫德·理查森（William Richardson）的美国诺夫尔·理查森（William Richards）医学界，美国纳菲尔德·诺夫（Oxford），美国诺夫·理查森（William Richardson） william.richardson95@outlook.com乔西·A·西尔瓦洛里（Josie A.卡罗来纳州，27599年，美利坚合众国。
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背景 CDKL5 缺乏症 (CDD) 是一种单基因神经发育障碍，其特征是难治性癫痫和严重的神经发育迟缓。该疾病是由 CDKL5 基因的功能丧失突变引起的，该基因编码一种蛋白激酶，其表达是正常神经元功能所必需的。CDKL5 表达缺失导致这种神经发育障碍的机制仍不清楚。编码这种蛋白质的基因位于 X 染色体上，主要受影响的是杂合子雌性。该疾病不会表现出神经退行性，动物模型强烈表明与 CDKL5 缺失相关的表型具有可逆性。虽然新型疗法的临床开发正在进行中，但目前的标准治疗并不能完全有效地控制所有患者的癫痫发作，也不能治疗神经发育或运动缺陷等非癫痫症状。
通过 DNA 甲基化编辑人工逃离 XCI......
大量 X 连锁基因逃避 X 染色体失活，并与独特的表观遗传特征相关。与 X 逃避密切相关的一种表观遗传修饰是启动子区域的 DNA 甲基化降低。在这里，我们通过编辑 CDKL5 启动子上的 DNA 甲基化，从人类类神经元细胞中沉默的 X 染色体等位基因中创建了一种人工逃避，CDKL5 是一种导致婴儿癫痫的基因。我们发现，使用三个向导 RNA 将 TET1 的催化域与靶向 CDKL5 启动子的 dCas9 融合，结合从 CpG 二核苷酸中去除甲基，可显著重新激活失活等位基因。令人惊讶的是，我们证明 TET1 和 VP64 转录激活因子的共表达对非活性等位基因的重新激活具有协同作用，使活性等位基因的水平超过 60%。我们进一步使用多组学评估来确定转录组和甲基化组上的潜在脱靶。我们发现 dCas9 效应物的协同传递对靶位点具有高度选择性。我们的研究结果进一步阐明了与逃避 X 染色体失活相关的 DNA 甲基化降低的因果作用。了解与逃避 X 染色体失活相关的表观遗传学对患有 X 连锁疾病的人有很大的帮助。
