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基于嵌合 mRNA 的 COVID-19 疫苗可诱导针对 Omicron 和 Delta 的保护性免疫
Qidong Hu 1 *, Ying Zhao 1 *, Namir Shaabani 1 *, Xiaoxuan Lyu 1 *, Haotian Sun 1 , Vincent Cruz 1 , Yi Kao 1 , Jia Xu 1 , Amber Fossier 1 , Karen Stegman 1 , Zhihao Wang 1 , Zhenping Wang 1 , Yue Hu 1 , Yi Zheng 1 , Lilian Kyaw 1 , Cipriano Zuluaga 1 , Hua Wang 1 , Hong Pei 1 , Colin Powers 1 , Robert Allen 1 , Hui Xie 1 , Henry Ji 1 , Runqiang Chen 1#
多发性骨髓瘤中嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法的新型进展
蛋黄酱中心分析了286例对硼替佐米和免疫调节剂的耐药性或在这些疗法后复发的患者。中值无事件生存期（EFS）时期仅为5个月，中位总生存期（OS）期为9个月。这些结果表明，抗硼替佐米的患者的预后和原发性/次级免疫调节剂极差（3）。其他新药包括针对骨髓微环境，PD-1/PD-L1信号传导途径抑制剂，组蛋白脱乙酰基酶抑制剂，单克隆抗体抗体CD38 MAB，B-cell b-cell Actipating Mab等（4,5）。上述药物的出现提高了MM患者的功效和预后，但大多数药物通过改变肿瘤细胞的生长环境而产生抗肿瘤作用，而没有特别影响肿瘤细胞的所有阶段。因此，有必要解决更有效，更具体且毒性较小的疗法，以充分实现免疫系统的抗肌瘤潜力。
多发性骨髓瘤：BET蛋白水解靶向嵌合分子与CDK9抑制剂联合治疗
细胞周期蛋白依赖性激酶 9 (CDK9) 与溴结构域和末端外结构域 (BET) 蛋白结合，通过磷酸化 RNAP II C 末端结构域的丝氨酸 2 来促进转录延长。我们在体外研究了选择性 CDK9 抑制剂 (AZD 4573 和 MC180295) 对人类多发性骨髓瘤细胞的治疗潜力。与对照细胞相比，多发性骨髓瘤 (MM) 细胞系中 CDK9 的短发夹 RNA 沉默降低了细胞活力，表明 MM 细胞对 CDK9 的依赖性。为了探索与 CDK9 抑制剂的协同作用，添加了蛋白水解靶向嵌合分子 (PROTAC) ARV 825。后一种药物导致 BET 蛋白泛素化，从而导致其快速高效降解。与单独使用任何一种药物相比，ARV 825 和 AZD 4573 联合治疗 MM 细胞可显著降低其 BRD 2、BRD 4、MYC 和磷酸化 RNA pol II 的蛋白质表达。联合治疗在体外和体内协同抑制多发性骨髓瘤细胞，且体重减轻不明显。与单独使用一种药物相比，该组合还导致低剂量的凋亡细胞显著增加。总之，我们的研究首次表明 BET PROTAC（ARV 825）和 AZD 4573（CDK9 抑制剂）的组合对 MM 细胞有效。
嵌合抗原受体T细胞疗法在免疫介导的神经疾病中的作用
尽管使用了“高效率”疾病改良疗法，疾病活动和不同免疫介导的神经系统疾病的临床进展仍在某些患者中，导致残疾积累，社会和心理健康，以及对患者和社会的高经济成本。尽管自体造血干细胞移植是一种有效的治疗方式，但它是一种基于强化化学疗法的治疗，具有一系列短期和长期副作用。嵌合抗原受体T细胞疗法（CAR-T）彻底改变了B细胞和其他血液恶性肿瘤的治疗，从而赋予了难治性疾病的长期缓解。然而，这种治疗的毒性，尤其是细胞因子释放综合征和免疫效应物细胞相关的神经毒性综合征，生产的复杂性需要在治疗中心进行高水平的专业化。在免疫介导的B细胞驱动疾病中，CAR-T疗法的早期试验，例如全身性红斑狼疮，神经司肌炎谱谱系障碍和肌无力的GRAVIS，显示出巨大的临床反应，且少数不良事件。基于其他免疫介导的神经系统疾病的常见生理病理学，CAR-T疗法，包括多发性硬化症，慢性炎症性多律性多栏病变，自身免疫性脑炎和僵硬的人综合征，可能是患者的有效选择，避免了长期免疫抑制药物的需求。与自体造血干细胞移植相比，它可能被证明是一种更具选择性的免疫方法，可能会增加效率和较低的不良事件。在这篇综述中，我们介绍了在这种情况下使用CAR-T的最新技术和未来方向。Ann Neurol 2024; 00：1 - 12
通过嵌合抗原受体修饰的 NK 细胞靶向 PD-L1 来控制肿瘤
摘要 在抗原呈递途径发生基因组改变的情况下，T 细胞免疫疗法失败，而 NK 细胞免疫疗法可以克服这一问题。这种方法可能仍然受到免疫抑制性髓系群体的限制。在这里，我们证明，经过改造以表达 PD-L1 嵌合抗原受体 (CAR) haNK 的 NK 细胞 (haNK) 以 PD-L1 依赖性方式在低效应器与靶标比率下杀死一组人类和鼠类头颈癌细胞。同源肿瘤的治疗导致 CD8 和 PD-L1 依赖性肿瘤排斥或生长抑制，并减少内源性表达高水平 PD-L1 的髓系细胞。异种移植肿瘤的治疗导致 PD-L1 依赖性肿瘤生长抑制。PD-L1 CAR haNK 降低了头颈癌患者外周血中内源性表达高 PD-L1 的巨噬细胞和其他髓系细胞的水平。 PD-L1 CAR-Hanks 的临床研究是有必要进行的。
嵌合抗原受体T细胞治疗实体瘤的淋巴结蛋白：专注于脑肿瘤
嵌合抗原受体（CAR）-T细胞疗法在血液学恶性肿瘤中表现出显着的功效，正在扩展到包括脑部在内的难治性实体瘤的治疗。淋巴结序（LD）是一个必不可少的预处理过程，通过促进CAR-T细胞的扩张和体内持久性来增强CAR-T功效，并已成为血液学癌症的标准方案。CAR-T治疗对实体瘤的最新临床结果，包括脑肿瘤，表明环磷酰胺/基于氟达拉滨的预处理具有潜在的好处，并且正在实体瘤CAR-T试验中逐渐被采用。此外，一些针对固体TUMOR的CAR-T试验正在尝试开发专门针对实体瘤的LD方案，这与血液学癌症中使用的标准LD方案不同。相比之下，针对脑肿瘤的CAR-T治疗经常在肿瘤或脑脊液中使用局部重复给药，与其他实体瘤相比，LD的使用频率较低。然而，一些临床研究表明，LD仍可能为CAR-T扩展和全身性CAR-T给药的临床反应改善提供潜在的好处。本综述中提出的研究表明，尽管LD可以有益于提高CAR-T效力，但必须考虑其与CAR-T给药途径的兼容性，基于CAR-T结构特征的潜在过度激活以及在正常器官中的靶标表达。此外，鉴于脑部TUMOR的独特特征，可能需要优化的LD剂选择以及剂量和方案，从而突出了进一步研究的需求。
癌症中的骨骼健康：医师和盟友医疗保健专业人员Priya Manjoo博士，MBBS FRCPC内分泌学和代谢，Vanco
•造血消融化疗和/或放射治疗先前移植之前•用于预防或治疗移植物抗宿主病（GVHD）的药物•在某些情况下，需要移植的疾病过程。取决于客户在自体HSCT中或同种异体HSCT中供体状态的免疫状态的免疫状态，可能对移植后可预防疫苗的可预防疾病有所免疫。然而，如果接受者未重新免疫，则在HSCT后1 - 4年对疫苗预防疾病的抗体水平下降，无论移植是自体或同种异体。a因此，不建议在接种疫苗之前为HSCT接受者使用疫苗的血清学。如果一个人在接种疫苗之前已经进行了测试，并且具有对各自疾病的免疫力的证据，则无论这些结果如何，应接种疫苗。嵌合抗原受体T细胞（CART）疗法疗法是一种免疫疗法，涉及重新编程患者自己的T细胞以识别和消除恶性细胞。获得了患者的T细胞，在实验室中进行了修改，然后将其注入个体。来自同种异体供体的商用汽车T细胞也正在接受临床试验。这些适应的细胞称为嵌合抗原受体（CAR）T细胞。CART疗法是血液学恶性肿瘤的一种新型治疗方法，与HSCT接受者类似，治疗后可能会丧失免疫记忆。因此，应将手推车治疗的接受者视为“永不免疫”，建议对HSCT接受者进行重新免疫。HSCT或CART治疗后疫苗接种的时间
以肝细胞为靶点的 siTAZ 疗法可降低接受肝细胞人源化肝脏的 NASH 饮食喂养嵌合小鼠的肝纤维化
（未经同行评审认证）是作者/资助者。保留所有权利。未经许可不得重复使用。此预印本的版权所有者此版本于 2023 年 11 月 1 日发布。；https://doi.org/10.1101/2023.10.27.564478 doi：bioRxiv preprint
淋巴淋巴虫组织细胞增多症和弥散性血管内凝血被低估了，但嵌合抗原受体中的致命不良事件
造血毒性是嵌合抗原受体T细胞（CAR T）治疗后最常见的长期不良事件（AE）。然而，接受关键临床试验中的汽车治疗的患者受到限制性选择标准，这意味着罕见但致命的毒性被低估了。在这里，我们在2017年1月至2021年12月之间系统地分析了使用美国食品药物管理局不利事件报告系统（FAERS）的CAR T相关AE。不成比例分析； ROR的下限和IC 95％的置信区间（CI）（CI）（ROR 025和IC 025）的下限分别超过一个，零被认为是显着的。在105,087,611个报告中，鉴定了5,112辆与CAR T相关的血毒性报告。We found 23 signi fi cant over-reporting hematologic AE (ROR025 >1) compared to the full database, of which hemophagocytic lymphohistiocytosis (HLH; n=136 [2.7%], ROR 025 = 21.06), coagulopathy (n=128 [2.5%], ROR 025 = 10.43), bone marrow failure （n = 112 [2.2％]，ROR 025 = 4.88），散布血管内凝结（DIC; n = 99 [1.9％]，ROR 025 = 9.64）和B细胞aplasia（n = 98 [1.9％]，ROR 025 = 118.16，所有IC 025> 025> 025> 0）是一定的。重要的是，HLH和DIC的死亡率分别为69.9％和59.6％。最后，使用LASSO回归分析鉴定出造血毒性相关的死亡率为41.43％，而与死亡相关的血液学AE进行了鉴定。这些发现可以帮助临床医生早期发现那些很少报告但致命的血液学AE的发现，从而降低了汽车T受体严重毒性的风险。
嵌合抗原受体T细胞在多发性骨髓瘤不断发展的治疗景观中的作用：文献回顾
mm是最遇到的血液系统恶性肿瘤，总生存率较低[1]。它在浆细胞中产生，导致单克隆副蛋白的积累，导致骨破坏并导致末端器官损伤[2]。MM的经典表现包括高钙血症，贫血，肾功能衰竭，复发性细菌感染，裂解骨骼病变和外胸腔软组织浆细胞瘤[3]。 虽然疾病的发生率正在增加，但仍被认为是一种难以治愈的疾病。 尽管可用的治疗选择，例如免疫调节药物（IMID），蛋白酶体抑制剂（PIS）和其他单克隆抗体，但该疾病倾向于最终复发并复发，这进一步降低了预后[4]。 mm引起了大量的发病率和死亡率，这需要进一步研究以找到解决该疾病的解决方案[1,3]。MM的经典表现包括高钙血症，贫血，肾功能衰竭，复发性细菌感染，裂解骨骼病变和外胸腔软组织浆细胞瘤[3]。虽然疾病的发生率正在增加，但仍被认为是一种难以治愈的疾病。尽管可用的治疗选择，例如免疫调节药物（IMID），蛋白酶体抑制剂（PIS）和其他单克隆抗体，但该疾病倾向于最终复发并复发，这进一步降低了预后[4]。mm引起了大量的发病率和死亡率，这需要进一步研究以找到解决该疾病的解决方案[1,3]。