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数字共享@贝克尔 - 华盛顿大学
骨骼是镰状细胞病（SCD）中最常见的器官之一。重复的缺血，氧化应激和骨骼内部的炎症主要是促进骨痛的原因。随着越来越多的SCD患者生存到成年，他们可能会经历衰老和SCD对骨骼健康的协同影响。随着骨骼健康的恶化，骨痛可能会加剧。最近的机械和观察性研究强调了骨头重塑与周围神经系统之间的复杂关系。在病理条件下，异常的骨骼重塑在骨痛传播中起关键作用。在这篇综述中，我们首先总结了SCD中精选骨并发症的机制和负担。然后，我们讨论有助于病理骨痛的过程，这些过程均在SCD和非滴注细胞动物模型中描述。我们在设计新疗法时，特别是针对镰状细胞种群的新疗法时强调骨骼障碍系统相互作用和陷阱的作用。最后，我们还讨论了未来的基本和转化研究，以解决有关压力红细胞生成的复杂作用以及在SCD骨并发症发展中的复杂作用的问题，这可能导致有希望的疗法并降低这种脆弱人群的发病率。
杰斐逊数字共享 - 托马斯·杰斐逊大学
本文由 Jefferson Digital Commons 免费提供给您，供您开放访问。Jefferson Digital Commons 是托马斯·杰斐逊大学教学与学习中心 (CTL) 的一项服务。Commons 展示了杰斐逊的书籍和期刊、同行评审的学术出版物、大学档案馆的独特历史收藏和教学工具。Jefferson Digital Commons 让世界各地的研究人员和感兴趣的读者了解并及时了解杰斐逊的学术研究。本文已被 Jefferson Digital Commons 的授权管理员接受，将收录在药理学、生理学和癌症生物学系教师论文中。如需更多信息，请联系：JeffersonDigitalCommons@jefferson.edu。
杰斐逊数字共享 - 托马斯·杰斐逊大学
摘要：NF-κB（活化B细胞的核因子K-Light-right-chain-Emhancer）转录因子家族对于调节整个身体的免疫促炎反应至关重要。在静息状态下，IκB在细胞质中被IκB隔离。IκB的蛋白酶体降解激活了NF-κB，将其易位转化为核，充当促炎基因上调的核转录因子。启动NF-κB激活的刺激是多种多样的，但在规范上归因于促炎性细胞因子和趋化因子。NF-κB的下游效应是细胞类型特异性的，在大多数情况下，导致炎性级联反应的激活。 作为中枢神经系统的主要免疫反应者，小胶质细胞在激活病理条件后激活后表现出NF-κB的上调。 在这种情况下，与中枢神经系统中其他细胞类型的小胶质串扰可以诱导细胞死亡，从而进一步加剧疾病病理。 在这篇综述中，我们将强调NF-κB在触发小胶质细胞介导的神经炎症中的作用。NF-κB的下游效应是细胞类型特异性的，在大多数情况下，导致炎性级联反应的激活。作为中枢神经系统的主要免疫反应者，小胶质细胞在激活病理条件后激活后表现出NF-κB的上调。在这种情况下，与中枢神经系统中其他细胞类型的小胶质串扰可以诱导细胞死亡，从而进一步加剧疾病病理。在这篇综述中，我们将强调NF-κB在触发小胶质细胞介导的神经炎症中的作用。
以叙事评论为重点 - Jefferson Digital Commons
血脑屏障 (BBB) 是脑与外周循环之间的动态脑屏障。血脑屏障由脑毛细血管内皮细胞、周细胞和星形胶质细胞端足组成，可有效保护脑免受血液中有害毒素和病原体的侵害 (1,2)。血肿瘤屏障 (BTB) 是指位于脑微血管附近的改良血脑屏障，这种屏障是由于原发性脑肿瘤（包括神经母细胞瘤和其他内脏癌症，如肺癌、乳腺癌、黑色素瘤等）的存在导致神经血管单元发生变化而形成的 (3)。血脑屏障中 P-糖蛋白 (P-gp) 的表达可防止不必要的血液毒素和信号分子进入脑 (4-6)。这种复杂的结构不仅维护脑稳定性，而且还保护脑免受外界因素的影响。另一方面，当脑部出现病理改变时，药物可能难以穿透BBB和BTB屏障，使得药物治疗脑部疾病变得困难（7-9）。
第一阶段研究 - Jefferson Digital Commons
摘要 背景 免疫检查点抑制剂已显著改善一线皮肤黑色素瘤的治疗效果。然而，对于使用这些疗法后出现进展的患者，仍存在很大的未满足需求，人们正在探索联合疗法以改善治疗效果。Tebentafusp 是同类首创的 gp100×CD3 ImmTAC 双特异性药物，尽管总体反应率仅为 9%，但在转移性葡萄膜黑色素瘤中仍显示出总体生存期 (OS) 获益 (HR 0.51)。这项 1b 期试验评估了 tebentafusp 联合 durvalumab（抗程序性死亡配体 1 (PDL1)）和/或 tremelimumab（抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4）在转移性皮肤黑色素瘤 (mCM) 患者中的安全性和初始疗效，其中大多数患者在之前使用检查点抑制剂后出现进展。方法 在这项开放标签、多中心、1b 期剂量递增试验中，HLA-A*02:01 阳性的 mCM 患者每周接受一次静脉注射 tebentafusp，并从每个周期的第 15 天开始增加 durvalumab 和/或 tremelimumab 的月剂量。主要目标是确定每种组合的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量。对所有接受 tebentafusp 和 durvalumab±tremelimumab 治疗的患者进行了疗效分析，并对先前抗 PD(L)1 治疗后病情进展的患者进行了敏感性分析。结果 85 名患者被分配接受 tebentafusp 联合 durvalumab（n=43）、tremelimumab（n=13）或 durvalumab 和 tremelimumab（n=29）治疗。患者之前接受过大量治疗，中位数为 3 种疗法，其中 76 名 (89%) 患者接受过抗 PD(L)1 治疗。tebentafusp (68 mcg) 单独治疗或与 durvalumab (20 mg/kg) 和 tremelimumab (1 mg/kg) 联合治疗的最大目标剂量均可接受；任何组的 MTD 均未正式确定。不良事件特征与每种个体疗法一致，没有新的安全信号，也没有治疗相关死亡。在疗效子集 (n=72) 中，反应率为 14%，肿瘤缩小率为 41%，1 年 OS 率为 76% (95% CI: 70% 至 81%)。三联疗法的 1 年 OS (79%; 95% CI: 71% 至 86%) 与 tebentafusp 加 durvalumab (74%; 95% CI: 67% 至 80%) 相似。结论 在最大目标剂量下，tebentafusp 与检查点抑制剂联合使用的安全性与
僵人综合症的治疗方法 - Jefferson Digital Commons
在谷氨酸脱羧酶 (GAD) 抗体谱系疾病中，最常见的表型亚群是僵硬人综合征 (SPS)，它是由 GABA 能抑制性神经传递受损和自身免疫引起的，其特征是 GAD 抗体滴度非常高以及 GAD-IgG 鞘内合成增加。如果不及时治疗或因诊断延迟而未治疗，SPS 会进展导致残疾；因此，从一开始就应用最佳治疗方案是至关重要的。本文重点讨论基于 SPS 病理生理学的具体治疗策略的原理，针对受损的相互 GABA 能抑制以对症改善躯干和近端肢体肌肉僵硬、步态功能障碍和发作性疼痛性肌肉痉挛的主要临床表现和自身免疫以增强改善并减缓疾病进展。提供了一种实用的、循序渐进的治疗方法，强调了联合疗法的重要性，首选的γ-氨基丁酸增强型解痉药物，如巴氯芬、替扎尼定、苯二氮卓类和加巴喷丁，可提供一线对症治疗，同时详细介绍了当前免疫疗法的应用，包括静脉注射免疫球蛋白 (IVIg) 血浆置换和利妥昔单抗。强调了不同年龄组（包括儿童、计划怀孕的妇女，尤其是考虑到合并症的老年人）的长期治疗的缺陷和问题，也强调了区分长期应用疗法的调节效果或期望与客观有意义的临床益处的挑战。最后，讨论了未来基于疾病免疫发病机制和自身免疫性兴奋过度的生物学基础的靶向免疫治疗方案的必要性，指出了未来对照临床试验设计中面临的独特挑战，特别是在量化僵硬、偶发性或惊吓引发的肌肉痉挛、任务特定性恐惧症和兴奋的程度和严重程度方面。
TTR淀粉样变性-Jefferson Digital Commons
杰斐逊数字共享将这篇文章带给您免费和开放访问。Jefferson Digital Commons是Thomas Jefferson大学教学中心（CTL）的服务。Commons是杰斐逊书籍和期刊的展示，经过同行评审的学术出版物，大学档案馆的独特历史收藏以及教学工具。Jefferson Digital Commons允许研究人员和感兴趣的读者在世界任何地方学习并与Jefferson奖学金保持最新状态。本文已被杰斐逊数字共享的授权管理人接受，以将其纳入心脏病学教师论文。有关更多信息，请联系：jeffersondigitalcommons@jefferson.edu。
杰斐逊数字共享 - 托马斯·杰斐逊大学
作者：BM Davies · 2022 年 · 被引用 48 次 — 我们认为 DCM 最好表示为几种相互作用的机械力（例如剪切力、张力和压缩力）的函数，同时还要考虑...
杰斐逊数字共享 - 托马斯·杰斐逊大学
摘要：多形性胶质母细胞瘤 (GBM) 是最常见和最致命的脑癌，它体现了癌症在免疫抑制肿瘤微环境 (TME) 的帮助下生长的范例。一般来说，TME 包括来自各种髓系衍生细胞类型的大量贡献，包括（在大脑中）改变的致病性小胶质细胞以及单核细胞-巨噬细胞 (Mac)、髓系衍生抑制细胞 (MDSC) 和树突状细胞 (DC) 群。每种细胞都可以发挥保护作用，但根据定义，在患有进行性疾病的患者中，它们已被肿瘤所利用。然而，有证据表明，髓系免疫抑制活性可以通过不同的方式逆转，这导致人们对这种治疗方法充满热情，无论是单独使用还是与潜在的协同免疫治疗和其他策略相结合。在这里，我们回顾了目前对髓细胞免疫抑制抗肿瘤反应的理解，以及潜在的靶点、挑战和开发逆转免疫抑制的方法，包括各种疗法及其现状。靶点包括髓细胞集落刺激因子 (CSF)、胰岛素样生长因子 1 (IGF1)、几种细胞因子和趋化因子，以及 CD40 激活和 COX2 抑制。临床开发的方法包括抗体、反义 RNA 药物、基于细胞的组合、极化细胞因子，以及利用 Mac 作为嵌合抗原受体 (CAR) 肿瘤靶向平台，如 CAR-T 细胞。迄今为止，已有报道使用其中几种方法取得了有希望的临床结果。