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摘要 背景 免疫检查点抑制剂已显著改善一线皮肤黑色素瘤的治疗效果。然而，对于使用这些疗法后出现进展的患者，仍存在很大的未满足需求，人们正在探索联合疗法以改善治疗效果。Tebentafusp 是同类首创的 gp100×CD3 ImmTAC 双特异性药物，尽管总体反应率仅为 9%，但在转移性葡萄膜黑色素瘤中仍显示出总体生存期 (OS) 获益 (HR 0.51)。这项 1b 期试验评估了 tebentafusp 联合 durvalumab（抗程序性死亡配体 1 (PDL1)）和/或 tremelimumab（抗细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4）在转移性皮肤黑色素瘤 (mCM) 患者中的安全性和初始疗效，其中大多数患者在之前使用检查点抑制剂后出现进展。方法 在这项开放标签、多中心、1b 期剂量递增试验中，HLA-A*02:01 阳性的 mCM 患者每周接受一次静脉注射 tebentafusp，并从每个周期的第 15 天开始增加 durvalumab 和/或 tremelimumab 的月剂量。主要目标是确定每种组合的最大耐受剂量 (MTD) 或推荐的 2 期剂量。对所有接受 tebentafusp 和 durvalumab±tremelimumab 治疗的患者进行了疗效分析，并对先前抗 PD(L)1 治疗后病情进展的患者进行了敏感性分析。结果 85 名患者被分配接受 tebentafusp 联合 durvalumab（n=43）、tremelimumab（n=13）或 durvalumab 和 tremelimumab（n=29）治疗。患者之前接受过大量治疗，中位数为 3 种疗法，其中 76 名 (89%) 患者接受过抗 PD(L)1 治疗。tebentafusp (68 mcg) 单独治疗或与 durvalumab (20 mg/kg) 和 tremelimumab (1 mg/kg) 联合治疗的最大目标剂量均可接受；任何组的 MTD 均未正式确定。不良事件特征与每种个体疗法一致，没有新的安全信号，也没有治疗相关死亡。在疗效子集 (n=72) 中，反应率为 14%，肿瘤缩小率为 41%，1 年 OS 率为 76% (95% CI: 70% 至 81%)。三联疗法的 1 年 OS (79%; 95% CI: 71% 至 86%) 与 tebentafusp 加 durvalumab (74%; 95% CI: 67% 至 80%) 相似。结论 在最大目标剂量下，tebentafusp 与检查点抑制剂联合使用的安全性与
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