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Elenestinib是研究，下一代KIT D816V抑制剂，降低
纽约，纽约； 19挪威奥斯陆Rikshospitalet的奥斯陆大学医院血液学系； 20凯恩·诺曼迪医院中心，法国凯恩的血液学研究所； 21德国汉堡大学汉堡大学医学中心汉堡 - 埃潘多夫； 22意大利帕维亚大学分子医学和血液学和肿瘤学系； 23澳大利亚墨尔本的阿尔弗雷德医院； 24阿拉巴马大学伯明翰，伯明翰，阿拉巴马州； 25蓝图药品公司，马萨诸塞州剑桥； 26瑞士祖格的蓝图药品公司； 27德克萨斯大学医学博士安德森癌症中心，德克萨斯州休斯敦； 28 St John的皮肤病学研究所，盖伊和圣托马斯的NHS基金会信托基金会，英国伦敦； 29过敏性疾病分裂，蛋黄酱
原创文章 Fedratinib 和 gandotinib 诱导细胞凋亡并增强酪氨酸激酶抑制剂对人类肥大细胞的疗效
摘要：肥大细胞增多症的特征是肥大细胞 (MC) 在各个器官中异常积聚。在大多数患者中，该疾病是由 KIT D816V 突变引起的，导致 KIT 受体激活并随后启动下游信号传导，包括 JAK/STAT 通路。近年来，针对 KIT 的酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 已用于治疗系统性肥大细胞增多症；然而，总体反应率通常不够。在本研究中，我们调查了针对 JAK/STAT 通路是否可能是治疗肥大细胞增多症的一种新方法。使用携带 KIT D816V 突变的人类肥大细胞系和人类原代脐带血衍生的肥大细胞，我们检查了不同 JAK 抑制剂的效果。我们的研究结果表明，JAK 抑制剂 fedratinib 和 gandotinib 降低了 KIT D816V 阳性 MC 系（HMC- 1.2 和 ROSA KIT D816V ）的活力、减少增殖并诱导细胞凋亡。相反，芦可替尼、巴瑞替尼、upadacitinib 和 abrocitinib 未影响 MC 功能。fedratinib、gandotinib 和两种 TKI avapritinib 和 midostaurin 的联合治疗比单独使用 TKI 治疗更有效。Fedratinib 还诱导细胞凋亡并增强 TKI 在原发性脐带血衍生 MC 中的疗效。这些结果表明，fedratinib 和 gandotinib（而非本研究中使用的其他 JAK 抑制剂）可以抑制 KIT D816V 突变体和 KIT WT MC 的活力并诱导细胞凋亡并增强 TKI 的作用。这些发现建议探索 fedratinib 和 gandotinib 作为肥大细胞增多症的新治疗选择。
肥大症患者的KIT M541L变体的患病率和影响
在试剂盒中激活突变，尤其是D816V，与肥大性有关。此外，杂合试剂盒M541L的表达主要是在小儿肥大症患者中报道的。因此，与祖先匹配的1000个基因组对照组（n = 500）和特发性过敏症患者相比，我们研究了小儿和成年患者的这种变异率（n = 100）（n = 100）（n = 23）。然后，我们在有或没有KIT M541L变体的匹配队列中比较了全身和皮肤肥大性肥大性和骨髓组织病理学患者的临床症状和实验室数据。总体而言，在19个个体中确定了套件M541L变体。大多数被诊断出患有全身性肥大症（89.4％），并具有相关的KIT D816V突变。组之间的外周血参数没有显着差异。与没有KIT M541L的匹配的参考队列（n = 13/81）相比，携带KIT M541L变体的肥大细胞增多症患者在症状学上没有显着差异。在特发性过敏反应的患者中，未观察到显着关联。这项研究独特地研究了KIT M541L变体对肥大症患者和小儿肥大性患者的普遍性和影响。据我们所知，这是第一个显示与KIT M541L基因座肥大症具有显着遗传关联的病例/对照研究。据我们所知，这是第一个显示与KIT M541L基因座肥大症具有显着遗传关联的病例/对照研究。
I 型和 II 型酪氨酸激酶抑制剂的组合——...
根据既往对晚期GIST患者治疗的经验和证据，伊马替尼、舒尼替尼、瑞戈非尼被推荐作为一线、二线、三线治疗方案（5）。但长期使用TKIs可能导致耐药，主要是由于继发耐药KIT突变的克隆生长所致。这些KIT继发突变通常位于外显子13和14编码的三磷酸腺苷（ATP）结合口袋或外显子17和18编码的活化环（A环）中（6,7）。作为II型TKI，舒尼替尼对原发性KIT外显子9突变和继发性KIT外显子13和14突变均有良好作用，并积极抑制ATP结合口袋突变，但对活化环突变无作用（8,9）。此外，舒尼替尼在抗血管生成方面也有效。舒尼替尼的常见不良反应包括血液学毒性、胃肠道反应、腹泻、蛋白尿、高血压和甲状腺功能异常、手足综合征、疲劳等。相反，avapritinib 是一种高效、选择性的 I 型 TKI，可积极抑制 KIT 和 PDGFRA 活化环突变体，尤其是 KIT D816V 和 PDGFRA D842V（10）。avapritinib 接受者中最常见的不良反应（所有级别）是贫血、水肿、恶心、疲劳/乏力、认知障碍和呕吐。
蓝图 - 米形 - eC-spectroval-ism.pdf
具有安全性的症状与安慰剂1-马萨诸塞州剑桥市相当于，2023年12月12日，PRNEWSWIRE / - 蓝ePrint药物公司（NASDAQ：BPMC）今天宣布，欧洲委员会已批准了Ayvakyt®（avapritinib）对成年患者的治疗，以征服成人的症状（Avakyt®）。控制有症状治疗。Ayvakyt是第一个也是唯一的批准的疗法，用于欧洲居住的ISM。全身肥大症（SM）是一种罕见的血液学疾病，可以导致一系列令人衰弱的症状，并对患者的生活质量产生重大影响。大多数SM患者患有ISM，欧盟中大约有40,000人与ISM居住。2,3* ayvakyt旨在瞄准该疾病的主要基础驱动因素，以有效，有选择性地靶向KIT D816V。“今天的批准是为ISM患者提供新的全球护理标准的重要一步，并建立在与SM社区多年的合作基础上。“在欧洲，ISM患者首次进行了批准的疗法，标志着这种疾病的新时代。“ Ayvakyt代表了一个重要的治疗方法，因为它批准了ISM患者的第一种药物，也是唯一旨在选择性地靶向该疾病主要遗传驱动因素的疗法。在先驱试验中，Ayvakyt在所有测得的ISM症状中显示出具有统计学意义且耐用的临床益处，具有良好的安全性。Ayvakyt是ISM和Advanced SM的首次批准的药物，我们的团队致力于将这种变革性疗法带给各种疾病的患者。” “淡淡的全身肥大症的特征是多个器官的症状负担重大，这可以深刻影响患者在相关患者中进行日常生活的活动，”大学医院医院医院RWTH AACHEN的血液学/肿瘤学系副主任Jens Panse说基于这些改变练习的数据，Ayvakyt有可能为居住在ISM的广泛患者提供治疗。”该批准遵循了人类使用委员会的积极意见（CHMP），并且该EC决定基于来自双盲，安慰剂对照的先驱试验的数据，这是ISM有史以来最大的研究。ayvakyt在初级和所有关键的次要终点（包括总体症状和肥大细胞负担的措施）中，在临床上有意义的改善与安慰剂相比。ayvakyt具有良好的安全性，据报道大多数不良事件（AE）为轻度（1级）。最常见的AE是冲洗，水肿，血液碱性磷酸盐和失眠增加。1“许多患有浅薄的全身性肥大症患者的人面临着不可预测和严重的症状，这大大损害了他们与家人，朋友和社区一起工作或度过美好时光的能力，” Italiana Mastocitosi（Asimas）Associazione Marcis帕特里西亚·马西斯（Patrizia Marcis）说。“今天的批准为ISM