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利托那韦-...之间的药物相互作用概述
肺癌治疗的最新进展已导致许多靶向疗法获得批准，从而改善了许多肺癌亚型的预后和生存率。这些靶向疗法包括酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。TKI 是一类通过各种抑制方式破坏蛋白激酶下游信号转导途径的药物。3 TKI 靶向特异性酶（例如 EGFR、HER2、ALK、MET、BCR-ABL）分为受体酪氨酸激酶、非受体酪氨酸激酶或双特异性激酶。TKI 可用于治疗各种恶性肿瘤，从乳腺癌和 NSCLC 等实体瘤到急性髓性白血病。此外，许多这些靶向药物都是口服的，这为患者带来了便利，因为他们可以在门诊方便地接受这种治疗。不幸的是，许多此类药物也因其药物特性而受到 DDI 的影响。4
ICH M12 药物相互作用最终指南 – 体外 DDI 评估
• 扩展了内源性生物标志物（主要用于转运蛋白）部分，以指导 DDI 评估（下次关于临床 DDI 评估的介绍中将介绍）； • 包括对血浆蛋白结合（PPB）测定的预期，以支持使用实验测量的 F u 对蛋白结合率极高的药物（>99%）预测临床 DDI 潜力； • 修改了评估药物作为时间依赖性抑制剂、诱导剂和 MATE 转运蛋白抑制剂的体内 DDI 潜力的简单标准）； • 修改了关于代谢物作为酶或转运蛋白的抑制剂或诱导剂的 DDI 责任评估部分； • 添加关于 UGT 介导的 DDI 考虑因素的新章节； • 在附录中提供了用于体外或体内研究的药物示例，这些药物作为 CYP、UGT 和转运蛋白的底物、抑制剂或诱导剂。
chembertaddi：与变压器和临床见解的变形药物相互作用预测
摘要 - 当两种或多种混合使用的药物会引起不良副作用时，即使使用药物单独使用不会造成伤害时，多药的问题也会引起不利的副作用。药物相互作用（DDIS）是这些反应的主要原因，导致发病率和死亡率增加。由于有害DDI的潜力呈指数增长，因此药物相互作用的预测对于患者的安全和有效的医疗保健管理越来越重要。在本文中，我们开发了Chembertaddi框架，该框架有效地结合了临床域数据，以单副作用特征表示，其富集化学分子表示，该化学分子表示源自Chemberta-77m-MLM，这是一个基于变压器的LAN- lan- gage模型。与五种最先进的方法相比，在基准数据集上进行的实验表现出色：decagon，deepwalk，dedicom，nnps和recrecal。评估表明，Chembertaddi的F1得分为0.94，AUROC为0.97，表现优于基线体系结构，并推广到新的引入的药物化合物。索引术语 - 转化，自然语言处理，分子表示学习，药物 - 药物相互作用，多药，Chemberta，神经网络，深度学习，注意机制，生物信息学
SUPP.AI：寻找补充剂与药物相互作用的证据
很大一部分人口都在使用膳食补充剂，但有关其药理相互作用的信息并不完整。为了应对这一挑战，我们推出了 SUPP.AI，这是一款用于浏览从生物医学文献中提取的补充剂-药物相互作用 (SDI) 证据的应用程序。我们训练一个模型来自动提取补充剂信息并从科学文献中识别此类相互作用。为了解决缺乏用于识别 SDI 的标记数据的问题，我们使用与识别药物-药物相互作用 (DDI) 密切相关的任务的标签进行监督。我们使用标记的 DDI 数据对 RoBERTa 语言模型的上下文词表示进行微调，并应用微调后的模型来识别补充剂相互作用。我们从 2200 万篇文章（P=0.82、R=0.58、F1=0.68）中提取了 195000 个证据句子，涉及 60000 次交互。我们创建了 SUPP.AI 应用程序，供用户搜索由我们的模型提取的证据句子。SUPP.AI 旨在通过让研究人员、临床医生和消费者更容易发现有关 SDI 的最新证据来弥补膳食补充剂的信息差距。
通过异质OATP预测OATP1B1的抑制剂...
有机阴离子运输多肽（OATP）对于肝药物摄取至关重要，影响了药物疗效和毒性。预测OATP介导的药物相互作用（DDIS）由于结构性数据有限和整个研究的实验性OATP抑制数据而具有挑战性。这项研究介绍了异质的OATP-rigand相互作用图神经网络（HOLI-GNN），这是一种新型的计算方法，将分子建模与图神经网络相结合，以增强OATP介导的药物抑制的预测。通过将配体分子特征与蛋白质配体相互作用数据相结合，Holi-GNN的表现优于传统的基于配体的方法。与基于ECFP和RDKIT的模型相比，HOLI-GNN的中位数F1和AUC得分分别为0.78和0.90，分别基于XGBoost（F1：0.68和0.78； AUC：0.70和0.75）。除了改善抑制预测之外，我们还表征了与抑制性药物相互作用相对于非抑制性药物相互作用的蛋白质残基，特别是突出了残基T42，F224，I353，F356和F386。我们推测这些疏水堆积残基或抑制作用的局部位置可能是竞争性抑制机制的重要方面。我们的模型增强了OATP抑制剂预测的性能，并批判性地提供了可解释的交互信息，以告知未来的机械调查。
通过体外微滴定在Bio相关培养基中评估PALBOCICLIB的pH转移药物相互作用：一种分析QBD驱动的RP-HPLC方法
在本研究中，通过使用分析质量（QBD）方法（QBD）方法，研究了一种弱基本的细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂的pH依赖性溶解度和溶解（PB），用于反向相位高性能液相色谱（RP-HPLC）方法。使用RP-HPLC量化PB的集成分析方法是由三级三阶段的盒子– Behnken设计设计的，具有数值和图形优化。在体外微滴度上，在生物相关的培养基中进行了pH换移实验，以预测Pb依赖pH的药物相互作用（DDI）行为。RP-HPLC方法利用盒子 - Behnken三阶段三阶段设计开发了针对PB的特定的。优化的方法导致Pb的有效和更快的色谱分离，其保留时间值较低，并具有令人满意的峰对称性和低峰尾部。基于体外微渗透研究，观察到PB具有典型的弱碱基pH依赖性溶解度和溶解行为，其释放范围从98.96％到102.66％，在模拟的胃液pH 1.2中，通过添加了通过添加禁食状态的模拟肠道液体pH 6.5。总体而言，我们的发现表明，体外微溶解方法可以准确预测pH依赖性DDI的强度，并且在临床DDIS研究之前使用这些技术的使用可能允许对体内pH依赖性药物的吸收充分预测。
口服抗病毒药物之间的潜在药物相互作用...
目的：制定乙肝 (HB) 抗病毒治疗计划时需要考虑药物相互作用。本研究旨在评估口服抗病毒药物与肝炎伴随药物之间的潜在药物相互作用 (pDDI)。材料和方法：纳入了我们诊所接受口服抗病毒治疗的乙肝患者。根据利物浦大学肝炎药物相互作用数据库，已识别的 pDDI 分为 1 级（弱潜在相互作用）、2 级（潜在相互作用）或 3 级（禁忌）。结果：在研究中纳入的 205 名患者中，112 名（54.6%）接受了富马酸替诺福韦酯 (TDF) 治疗，65 名（31.7%）接受了恩替卡韦 (ETV) 治疗，28 名（13.7%）接受了富马酸替诺福韦艾拉酚胺 (TAF) 治疗。接受 TDF、ETV 和 TAF 治疗的患者分别接受了 135、119 和 52 次同时全身用药。观察到 20 次 2 级相互作用和 2 次 1 级相互作用，但没有 3 级相互作用。在接受 TDF 治疗的患者中，12.6% 的患者观察到潜在 DDI，在接受 ETV 治疗的患者中，3.4% 的患者观察到潜在 DDI，在接受 TAF 治疗的患者中，1.9% 的患者观察到潜在 DDI。最常见的 pDDI 是非甾体抗炎药（在 12 次事件中观察到，并且全部发生在 TDF 中）。
基于适体的免疫疗法：潜在的实体瘤治疗
基于适体的免疫疗法可能是针对癌症疗法的个性化和特定方法治疗实体瘤的新希望。适体是小的合成单链核酸，可能在治疗实体瘤时会带来范式转移。这些是在细胞免疫疗法，细胞因子调节和免疫检查点抑制中应用的高度选择性药物。本评论概述了基于适体技术的最新进展，并具有涉及AON-D21和AM003的特定关键临床试验。适体在免疫调节和肿瘤靶向中有效活跃。但是，与肾脏清除率和通过核酸酶快速降解有关的问题严重损害了适体稳定性和生物利用度。在这里审查了后者以及新的改进，其中一些涉及化学修饰，可极大地增强稳定性并延长循环时间。这种修饰的示例性是卵巢，胆固醇的结合和圆形核酸的合成。监管方面也至关重要。例如，除了预防癌症治疗药物中药物相互作用（DDI）的特定策略外，本文还强调了风险评估的需求，尤其是由于免疫原性和器官衰竭。通过躯体，X-Appamers和Bioinformatics的发展扩大了适体的使用。将基于适体的药物成为癌症治疗的主要部分，未来的研究应更多地集中于解决现有问题并扩大其利益用途。
行业指南
I. 引言 本指南提供建议，以协助业界和其他参与开发具有细胞毒性小分子药物或有效载荷的抗体-药物偶联物 (ADC) 的各方。具体而言，本指南解决了 FDA 当前关于临床药理学考虑因素的想法，以及关于生物分析方法、给药策略、剂量和暴露反应分析、内在因素、QTc 评估、免疫原性和药物间相互作用 (DDI) 的建议。本指南中讨论的原则可能不适用于开发其他类型的 ADC（例如，具有除细胞毒性小分子药物以外的有效载荷和/或用于除肿瘤学以外的适应症的 ADC）。本指南专门概述了 ADC 开发计划的临床药理学考虑因素，并在适当的时候引用其他相关指南。2 ADC 受所有相关生物制品法律法规的约束，包括 PHS 法案第 351 节（42 USC 262）中概述的产品开发、测试和批准法律法规。鉴于 ADC 包括小分子药物 3，还有其他适用于 ADC 的指导原则，而这些指导原则不一定适用于其他生物制品。值得注意的是，本指导原则并不侧重于任何特定 ADC 的开发，有关特定 ADC 的监管建议和开发计划的问题应向相应的 FDA 审查部门提出。此外，对于临床和非临床数据，所谓的“独立”申请（例如，根据 FDA 提交的生物制品许可申请 (BLA)）的申请人
通过异构 OATP 预测 OATP1B1 抑制剂...
会损害另一种药物的吸收，从而导致可能致命的药理作用。由于有关 OATP 抑制机制的信息有限，并且不同研究中的实验性 OATP 抑制数据不一致，因此预测 OATP 介导的 DDI 具有挑战性。本研究引入了异构 OATP-配体相互作用图神经网络 (HOLIgraph)，这是一种新颖的计算模型，它将分子建模与图神经网络相结合，以增强对药物诱导的 OATP 抑制的预测。通过将配体（即药物）分子特征与来自严格对接模拟的蛋白质-配体相互作用数据相结合，HOLIgraph 的表现优于仅依赖配体分子特征的传统 DDI 预测模型。HOLIgraph 在预测 OATP1B1 抑制剂时实现了超过 90% 的中位平衡准确度，明显优于纯基于配体的模型。除了改善抑制预测之外，用于训练 HOLIgraph 的数据还可以表征参与抑制药物-OATP 相互作用的蛋白质残基。我们确定了某些优先与抑制剂相互作用的 OATP1B1 残基，包括 I46 和 K49。我们预计此类相互作用信息将对未来对 OATP1B1 的结构和机制研究很有价值。科学贡献。HOLIgraph 通过将对接模拟得出的蛋白质-配体相互作用纳入图神经网络框架，为 DDI 预测引入了一种新范式。这种方法得益于 OATP1B1 的最新结构突破，与仅依赖配体特征的传统模型有很大不同。通过实现高预测准确性和揭示机制见解，HOLIgraph 为药物设计和 DDI 预测中的计算工具设定了新的轨迹。