XiaoMi-AI文件搜索系统
World File Search SystemDDX3X
FHP01 DDX3X解旋酶抑制剂施加有效的抗...
1临床生理学研究所（IFC），国家研究委员会（CNR），意大利锡耶纳53100； lgrardini@ifc.cnr.it（L.G. ）; inzalaco@student.unisi.it（g.i。 ）; emperor@ifc.cnr.it（f.i。 ）; franci36@student.unisi.it（L.F.）2核心研究实验室（CRL），研究，预防和肿瘤网络研究所（ISPRO），意大利锡耶纳53100； calandro2@unisi.it 3锡耶纳大学医学生物技术系，意大利锡耶纳53100； boccuto2@student.unisi.it 4计算机与远程信息处理学院（IIT），国家研究委员会（CNR），意大利PISA 56124； romina.daurizio@iit.cnr.it 5兽医科学系，皮萨大学，意大利Pisa 56126； vincenzo.miragliotta@unipi.it 6 First Health Pharmaceutical B.V.，1098 XH阿姆斯特丹，荷兰； matteo @finfifsthealthpharma.com（M.A。 ）; Alessia@finfirSthealthpharma.com（A.T。） * corpsondence：mario.chiariello@cnr.it;电话 ： +39-057-723-1274†这些作者对本文做出了贡献。）; inzalaco@student.unisi.it（g.i。）; emperor@ifc.cnr.it（f.i。 ）; franci36@student.unisi.it（L.F.）2核心研究实验室（CRL），研究，预防和肿瘤网络研究所（ISPRO），意大利锡耶纳53100； calandro2@unisi.it 3锡耶纳大学医学生物技术系，意大利锡耶纳53100； boccuto2@student.unisi.it 4计算机与远程信息处理学院（IIT），国家研究委员会（CNR），意大利PISA 56124； romina.daurizio@iit.cnr.it 5兽医科学系，皮萨大学，意大利Pisa 56126； vincenzo.miragliotta@unipi.it 6 First Health Pharmaceutical B.V.，1098 XH阿姆斯特丹，荷兰； matteo @finfifsthealthpharma.com（M.A。 ）; Alessia@finfirSthealthpharma.com（A.T。） * corpsondence：mario.chiariello@cnr.it;电话 ： +39-057-723-1274†这些作者对本文做出了贡献。）; franci36@student.unisi.it（L.F.）2核心研究实验室（CRL），研究，预防和肿瘤网络研究所（ISPRO），意大利锡耶纳53100； calandro2@unisi.it 3锡耶纳大学医学生物技术系，意大利锡耶纳53100； boccuto2@student.unisi.it 4计算机与远程信息处理学院（IIT），国家研究委员会（CNR），意大利PISA 56124； romina.daurizio@iit.cnr.it 5兽医科学系，皮萨大学，意大利Pisa 56126； vincenzo.miragliotta@unipi.it 6 First Health Pharmaceutical B.V.，1098 XH阿姆斯特丹，荷兰； matteo @finfifsthealthpharma.com（M.A。）; Alessia@finfirSthealthpharma.com（A.T。） * corpsondence：mario.chiariello@cnr.it;电话： +39-057-723-1274†这些作者对本文做出了贡献。
无处不在的GC含量签名是由DDX3X
从转录到蛋白质合成的道路铺有许多障碍，从而允许几种基因表达的转录后调节模式。mRNA生物学中的基本参与者是DDX3X，它是一种RNA结合蛋白，可通过规范调节mRNA翻译。通过监测DDX3X耗竭后的mRNA丰度和翻译的动力学，我们观察到翻译抑制的mRNA的稳定。我们使用可靠的统计学习模型来发现编码序列中的GC含量作为RNA稳定的主要特征。该结果证实了在其他研究中可检测到的与GC含量相关的mRNA调控，包括数百个编码数据集和最近关注细胞周期中mRNA动力学的工作。我们通过详细分析了数百个样品中的RNA-seq Pro填充物，包括表现出细胞周期和神经发生缺陷的DDX3X敲除小鼠模型，提供了进一步的mRNA稳定证据。我们的研究确定了mRNA调节的根本特征，并强调了量化基因表达级联的多个步骤的重要性，其中通常将RNA丰度和蛋白质的产生均未偶联。
DDX3X 的饱和基因组编辑阐明了生殖系和体细胞变异的致病性
图 1 实验设计 A) 对于每个外显子，在 5' 和 3' 端设计两个独立的 sgRNA 和相关的 HDR 变体文库。B) 将 sgRNA 和 HDR 变体文库一起转染到表达 LIG4 -KO Cas9 的 HAP1 细胞中。sgRNA 指导 Cas9 介导的双链 DNA 切割到目标外显子。HDR 利用质粒文库作为修复模板，将单个感兴趣的 DDX3X 变体整合到每个细胞的内源位点中。每个供体模板还携带 1-3 个 NGG PAM 位点和原型间隔物的同义变化，防止重新切割。由于 DDX3X 是必需的，消除基因功能的变体会导致这些细胞死亡。我们在第 4、7、11、15 和 21 天对细胞进行取样，并对基因组 DNA 进行深度测序以量化变体的丰度。我们预计功能性错义（紫色）和同义变体（Syn，蓝色）仍然丰富，而功能丧失变体（LOF，红色）和有害错义（黄色）变体将从培养物中耗尽。
FOXP1综合征添加到Genereviews
Marta Garcia-Forn博士，于2020年1月在De Rubeis实验室加入Seaver Autism Center。与她的年轻研究者Grant一起，她旨在研究DDX3X基因在谷氨酸能脑细胞的产生和功能中的作用，以及其对焦虑样行为的贡献。X连锁RNA解旋酶DDX3X中的突变引起的神经发育障碍主要影响女性，并表现出智力障碍，自闭症谱系障碍，运动功能障碍和焦虑症。该项目有望更好地了解皮质脑发育如何塑造有助于复杂行为的脑细胞多样性。最终，该项目应允许研究人员开始了解自闭症与其他精神病患者之间的共同发病率。
低强度的脉冲超声刺激（Lipus）调节心脏内微电极植入后的小胶质细胞活化
forn yuen stessman ruzo 41％50％37％41％44％adcy3 adcy3 adcy5 adnp adnp adnp adnp adnp adnp agap2 agap2 agap2 akap9 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ank2 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ankrd11 ap2s1 ariD1b ARID1B ARID1B ARID1B ARID1B Ash1l Ash1l Ash1l Ash1l Asxl3 ASXL3 ASXL3 Babrb3 Bcl11a Bcl11a Bcl11a BRIN2B BTRC CACNA1E C16ORF13 CELF4 CACNA2D3 CACNA2D3 CACNA2D3 CASK CAPN12 CDC42BPB CCSER1 CHD2 CHD2 CHD2 CHD2 CHD2 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CHD8 CIC CIC CIC CMPK2 CLASP1 CLASP1 COL4A3BP CNABP CNABP CTNNNB1 CTNNB1 CTNNB1 CTNNB1 CTNB1 CTNBP2 CUL3 CUL3 CUL3 DEAF1 DDX3X DIP2C DDX3X DDX3X DDX3X DNMT3A DNMT3A DNMT3A DNMT3A DIP2A DNMT3A DPYSL2 DPYSL2 DLGP4 DLGAP4 DLGAP1 DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DSCAM DOCK8 DSCAM DYSCAM DYSC1H1 DSCAM DSCAM DSCAM DRKAM DYRK1A DYRK1A DYRK1A dyrk1a dyrk1a dyrk1a EIF3G FMR1 FAM47A ERBIN ETFB FAM98C FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP1 FOXP2 GABRB3 GFAP GFAP GIGYF1 GIGYF1 GIGYF1 GIGYF1 GIGYF2 GIGYF1 GNAI1 GNAI1 GNAI1 GRIN2B Grin2B Gria1 Irf2BPL KDM6A HIVEP3 GRIN2B KCNQ3 ILF2 ILF2 KDM5B ITPR1 INTS6 KDM6B Kdm6B Kdm6B Kiaa0232 Kiaa2022 Katnal2 Katnal2 KMT2A KMT2A KDM5B KMT2C KMT2C KMT2C KMT2C KMT2E KMT2E KMT2E KMT5B KMT5B KMT5B KMT5B KMT5B KMT5B LDB1 LAMC3 MFRP MAP1A MECP2 MECP2 MECP2 MECP2 MECP2 MLANA MBD5 MED13L MED13L MED13 MED13 MED13L div>
对人类原代自然杀伤细胞的基因操作......
淋巴结外自然杀伤 (NK)/T 细胞淋巴瘤，鼻型 (ENKTCL) 是一种高度侵袭性的淋巴瘤，其中肿瘤抑制基因 PRDM1 经常丢失或失活。我们采用了两种不同的 CRISPR/Cas9 方法来生成 PRDM1 -/- 原代 NK 细胞，以研究该基因在 NK 细胞稳态中的作用。与野生型相比，PRDM1 -/- NK 细胞的克隆效率显著提高、增殖率更高、凋亡更少。基因表达谱显示，在 PRDM1 -/- NK 细胞中，与增殖、细胞周期、MYC、MYB 和 TCR/NK 信号相关的通路显著富集，但与正常细胞功能（包括细胞毒功能）相关的通路被下调，这表明 PRDM1 的缺失使 NK 细胞转向增殖和存活，而不是发挥其正常功能。我们还能够进一步修改 PRDM1 缺失的克隆，以引入 ENKTCL 中常见的肿瘤抑制基因（如 TP53、DDX3X 和 PTPN6）的杂合缺失。我们建立了体外模型来阐明 PRDM1 介导其对 NK 细胞的稳态控制的主要途径。这种方法可以应用于研究淋巴瘤发病机制中的其他相关遗传病变和致癌协同作用。
细胞质 DNA 积累通过 STING 独立途径促进乳腺癌免疫原性
摘要 背景 免疫检查点阻断 (ICB) 彻底改变了癌症治疗。然而，单独使用 ICB 仅对一小部分乳腺癌患者有益。最近的研究表明，针对 DNA 损伤反应的药物可提高 ICB 的疗效并促进细胞浆 DNA 积累。然而，最近的临床试验表明这些药物与血液学毒性有关。迫切需要更有效的治疗策略。方法 使用多重免疫组织化学染色对原发性三阴性乳腺癌肿瘤进行细胞浆单链 DNA (ssDNA) 染色。为了增加细胞浆 ssDNA，我们从基因上沉默了 TREX1。使用小鼠乳腺癌模型评估了肿瘤细胞浆 ssDNA 在促进肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫反应中的作用。结果我们发现肿瘤细胞浆 ssDNA 与三阴性乳腺癌患者的肿瘤浸润淋巴细胞有关。TREX1 缺乏通过 DDX3X 触发 STING 独立的先天免疫反应。由于 TREX1 缺失导致肿瘤细胞浆 ssDNA 积累足以显著提高 ICB 的疗效。我们进一步确定了一种细胞浆 ssDNA 诱导剂 CEP-701，它使乳腺肿瘤对 ICB 敏感，且没有与抑制 DNA 损伤反应相关的毒性。结论这项研究表明，细胞浆 ssDNA 积累可促进乳腺癌的免疫原性，可能是一种以最小的毒性提高 ICB 疗效的新型治疗策略。
胞质DNA积累通过独立于STING的途径促进乳腺癌免疫原性
抽象背景免疫检查点阻滞（ICB）已彻底改变了癌症治疗。但是，仅ICB仅在一小部分乳腺癌患者中显示出受益。最近的研究表明，靶向DNA损伤反应的药物可以提高ICB的功效并促进胞质DNA积累。然而，最近的临床试验表明，这些药物与血液学毒性有关。迫切需要更有效的治疗策略。使用多重免疫组织化学染色，将原发性三重阴性乳腺癌肿瘤染色用于胞质单链DNA（ssDNA）。为了增加胞质ssDNA，我们遗传沉默的Trex1。使用鼠类乳腺癌模型评估了肿瘤胞质囊在促进肿瘤免疫原性和抗肿瘤免疫反应中的作用。结果，我们发现肿瘤性胞质ssDNA与乳腺癌三重阴性乳腺癌患者的肿瘤淋巴细胞相关。TREX1缺乏通过DDX3X触发了与STING无关的先天免疫反应。由于Trex1缺失引起的肿瘤中的胞质ssDNA积累足以大大提高ICB的疗效。我们进一步确定了胞质ssDNA诱导剂CEP-701，该溶剂将乳腺肿瘤敏感到ICB，而没有与抑制DNA损伤反应有关的毒性。结论这项工作表明，胞质ssDNA积累促进了乳腺癌的免疫原性，并且可能是一种新型的治疗策略，可以提高ICB毒性的疗效。
儿童言语障碍的遗传病因
言语的儿童失语（CAS）是原型严重的儿童言语障碍，其特征是运动编程和计划置换。遗传因素对CAS病因产生了实质性贡献，在三分之一病例中鉴定出单基因的致病变异，这意味着迄今为止有20个单个基因。在这里，我们旨在确定与CAS确定的70个无关的概率中的分子因果关系。我们进行了三重奏基因组测序。我们的生物信息学分析检查了单核苷酸，indel，拷贝数，结构和短串联重复变体。我们优先考虑从头开始产生的适当变体或基于计算机预测中会损害的遗传。我们确定了18/70（26％）概率的高置信变体，几乎使CAS的当前候选基因数量翻了一番。在18种变体中，有3个影响了SETBP1，SETD1A和DDX3X，因此确定了它们在CAS中的作用，而其余15个则发生在以前与该疾病不相关的基因中。从头出现了15个变体，三个变体继承。我们为儿童语音障碍的生物学提供了进一步的新见解，强调了CAS中染色质组织和基因调节的作用，并确认与CAS相关的基因在大脑发育过程中得到了共表达。与其他具有重大新变异负担的神经发育障碍相比，我们的发现证实了诊断产量可比甚至更高的诊断产量。数据还支持越来越明显的基因之间的重叠，这些基因赋予了一系列神经发育疾病的风险。了解CAS的病因基础对于结束诊断性的奥德赛至关重要，并确保受影响的个体有望进行精确的医学试验。
儿童言语障碍的遗传病因
言语的儿童失语（CAS）是原型严重的儿童言语障碍，其特征是运动编程和计划置换。遗传因素对CAS病因产生了实质性贡献，在三分之一病例中鉴定出单基因的致病变异，这意味着迄今为止有20个单个基因。在这里，我们旨在确定与CAS确定的70个无关的概率中的分子因果关系。我们进行了三重奏基因组测序。我们的生物信息学分析检查了单核苷酸，indel，拷贝数，结构和短串联重复变体。我们优先考虑从头开始产生的适当变体或基于计算机预测中会损害的遗传。我们确定了18/70（26％）概率的高置信变体，几乎使CAS的当前候选基因数量翻了一番。在18种变体中，有3个影响了SETBP1，SETD1A和DDX3X，因此确定了它们在CAS中的作用，而其余15个则发生在以前与该疾病不相关的基因中。从头出现了15个变体，三个变体继承。我们对儿童语音障碍的生物学提供了进一步的新见解，突出了CAS中染色质组织和基因调节的作用，并确认与CAS相关的基因在大脑发育过程中被共表达。与其他具有重大新变异负担的神经发育障碍相比，我们的发现证实了诊断产量可比甚至更高的诊断率。数据还支持越来越明显的基因之间的重叠，这些基因赋予了一系列神经发育疾病的风险。了解CAS的病因基础对于结束诊断性的奥德赛至关重要，并确保受影响的个体有望进行精确的医学试验。