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基于siRNA的治疗候选靶向PRDM2以抑制肺癌进展
1。印度新德里110067的Jawaharlal Nehru大学生物技术学院。 2。 nanofluidiks Pvt。 Ltd.，Jawaharlal Nehru大学创新，新德里110067，印度。 3。 Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系 框1180，科威特城市15462，科威特。 4。 坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。 5。 意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。 6。 Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。印度新德里110067的Jawaharlal Nehru大学生物技术学院。2。nanofluidiks Pvt。Ltd.，Jawaharlal Nehru大学创新，新德里110067，印度。 3。 Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系 框1180，科威特城市15462，科威特。 4。 坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。 5。 意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。 6。 Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Ltd.，Jawaharlal Nehru大学创新，新德里110067，印度。3。Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系 框1180，科威特城市15462，科威特。 4。 坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。 5。 意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。 6。 Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Dasman糖尿病研究所，Dasman，P.O。的遗传学和生物信息学系框1180，科威特城市15462，科威特。4。坎帕尼亚大学“ Luigi Vanvitelli”的精密医学系，意大利那不勒斯。5。意大利菲斯西亚诺大学萨勒诺大学药学系。6。Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。 7。 Sphaera Pharma Pvt。 Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Ariz Precision Medicine，戴维斯，加利福尼亚州。7。Sphaera Pharma Pvt。Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。 8。 梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。Ltd.，IMT Manesar，Gurugram，Haryana 122052，印度。8。梵语和指示研究学院，印度新德里110067，贾瓦哈拉尔·尼赫鲁大学。
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MDM2 扩增或过表达的尿路上皮癌患者的致死临床结果以及化疗和免疫治疗耐药性
摘要 背景 E3 泛素连接酶鼠双微体 2 (MDM2) 结合 p53 转录激活结构域并作为 TP53 通路的强效抑制剂，TP53 通路是尿路上皮癌 (UC) 中三种最关键的致癌通路之一。然而，MDM2 扩增在 UC 中的临床意义及其对肿瘤免疫背景的影响仍不清楚。 方法 本研究分析了来自两个当地队列（ZSHS 队列和 FUSCC 队列）的 240 名具有匹配临床注释的 UC 患者。我们通过免疫组织化学分析和靶向测序评估了 MDM2 状态与临床结果、治疗效果和免疫学特征之间的相关性。此外，来自五个独立外部队列的 2264 个 UC 样本（包含基因组、转录组和临床数据）用于验证。结果 MDM2 扩增 (MDM2 Amp) 或蛋白质过表达 (MDM2 OE) 与 UC 患者总体生存率较低 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001；FUSCC 队列，Log-rank p=0.030) 和对铂类化疗 (ZSHS 队列，Log-rank p<0.001) 以及抗 PD-1/PD-L1 免疫疗法 (FUSCC 队列，Log-rank p=0.016) 的反应降低有关，无论 TP53/p53 状态如何。MDM2 扩增或过表达进一步与具有去分化形态的高级别 UC 肿瘤相关。此外，MDM2 扩增或过表达的 UC 与免疫逃避结构相关，其特征是三级淋巴结构浸润比例较低、CD8 + T 细胞、IFN-γ + 细胞、GZMB + 细胞丰度较低，以及免疫检查点分子表达降低，包括程序性死亡配体 1 (PD-L1)、程序性死亡-1 (PD-1) 和细胞毒性 T 淋巴细胞相关蛋白 4 (CTLA-4)。结论 MDM2 扩增或过表达定义了一组致命的 UC 患者，无论 TP53 /p53 状态如何，其预后较差，并且对铂类化疗和免疫疗法均有耐药性。这些肿瘤的特点是去分化形态和免疫抑制微环境。准确
发现并表征 Brigimadlin，一种适合间歇给药方案的新型高效 MDM2–p53 拮抗剂
p53 被称为基因组的守护者，是最重要的肿瘤抑制因子之一。它在大多数肿瘤中处于失活状态，这是通过肿瘤蛋白 p53 (TP53) 基因突变或关键负调节因子（例如小鼠双微分 2 (MDM2)）的拷贝数扩增实现的。与 MDM2 蛋白结合并破坏其与 p53 相互作用的化合物可恢复 p53 肿瘤抑制因子活性，从而促进细胞周期停滞和凋亡。先前使用 MDM2–p53 蛋白–蛋白相互作用拮抗剂 (MDM2–p53 拮抗剂) 的临床经验表明，血小板减少和中性粒细胞减少代表可能限制其治疗效用的靶向剂量限制性毒性。降低给药频率同时保持有效暴露是减轻毒性和改善 MDM2–p53 拮抗剂治疗窗口的一种方法。然而，要实现这一点，需要一种具有优异效力和理想药代动力学特性的分子。在这里，我们介绍了一种新型、在研螺环氧吲哚 MDM2-p53 拮抗剂 brigimadlin (BI 907828) 的发现和表征。Brigimadlin 在临床前模型中表现出高生物利用度和暴露量，以及剂量线性药代动力学。Brigimadlin 治疗恢复了 p53 活性并导致 TP53 野生型、MDM2 扩增癌症临床前模型中的细胞凋亡诱导。以间歇给药方案口服 brigimadlin 在几种 TP53 野生型、MDM2 扩增异种移植模型中诱导了强效的肿瘤生长抑制。探索性临床药代动力学研究 (NCT03449381) 表明，接受口服布吉马林的癌症患者的全身暴露量高，血浆消除半衰期长。这些发现支持继续
EDM2+：探索有效的扩散模型...
扩散模型的训练和采样已在先前的艺术中详尽阐明（Karras等，2022; 2024b）。取而代之的是，底层网络架构设计保持在摇摇欲坠的经验基础上。此外，根据最新规模定律的趋势，大规模模型涉足生成视觉任务。但是，运行如此大的扩散模型会造成巨大的综合负担，从而使其具有优化的计算并有效分配资源。为了弥合这些空白，我们浏览了基于u-NET的效率扩散模型的设计景观，这是由声望的EDM2引起的。我们的勘探路线沿两个关键轴组织，层放置和模块插入。我们系统地研究基本设计选择，并发现了一些有趣的见解，以提高功效和效率。这些发现在我们的重新设计的架构EDM2+中，这些发现将基线EDM2的计算复杂性降低了2倍，而不会损害生成质量。广泛的实验和比较分析突出了我们提出的网络体系结构的有效性，该结构在Hallmark Imagenet基准上实现了最先进的FID。代码将在接受后发布。
DM2中精密医学的当前和未来：
这个小组帮助人工智能（AI）和自动学习（机器学习）进展。 div>通过一种聚类技术，他可以发现在糖尿病时，有6个非常重要的预测因子将改变每个患者的未来全景。 div>从HbA1c的值，首次亮相的年龄，体重指数（肥胖），抗生物的存在，胰腺β细胞的胰岛素分泌，胰岛素的分泌以及对胰岛素作用的周围耐药性以及对胰岛素的作用的外围抗性（这是5种既有肽c的反应），与不同的患者相互作用，不同的是不同的疗程，而不同的是不同的，则不同的是，不同的是，不同的是，不同的是，不同的是，不同的是，不同的是不同的疾病。治疗且最终具有不同的预后。 div>这允许根据每个人以不同的方式加强某些预防和治疗行为。 div>
针对去分化脂肪肉瘤中的 MDM2-p53 通路
去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 是一种恶性脂肪生成癌症，预后不良。DDLPS 肿瘤对化疗和放疗的敏感性较低，需要更有效的治疗方法。从遗传学上讲，DDLPS 的特点是肿瘤突变负担低，染色体结构异常频繁，包括 12q13-15 染色体区域和 MDM2 基因的扩增，这是 DDLPS 的定义特征。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，靶向肿瘤抑制因子 p53 进行蛋白酶体降解。人类恶性肿瘤中的 MDM2 扩增或过度表达与细胞周期进展和预后较差有关。因此，MDM2 - p53 相互作用作为 DDLPS 和其他恶性肿瘤的治疗靶点引起了人们的兴趣。MDM2 通过疏水蛋白相互作用与 p53 结合，这种相互作用很容易被合成类似物所利用。已经开发了多种药物，包括 Nutlins（如 RG7112）和小分子抑制剂（包括 SAR405838 和 HDM201）。临床前体外和动物模型已显示出抑制 MDM2 的良好效果，可导致 p53 强效再激活和癌细胞死亡。然而，多项早期临床试验未能证明抑制 MDM2 通路对 DDLPS 有益。耐药机制正在阐明，新型抑制剂和联合疗法目前正在研究中。本综述概述了针对 DDLPS 中 MDM2 的这些策略。
![糖尿病2（DM2中的CKD）的省慢性肾脏疾病[团队]优化肾脏和心血管结局的途径](/simg/4/4c0d06b994fbcfc029e91a8c99079b2573c3ed07.webp)
糖尿病2（DM2中的CKD）的省慢性肾脏疾病[团队]优化肾脏和心血管结局的途径
如果危险信号立即开始胰岛素治疗或转移到紧急护理的情况下，如果代谢代谢的证据，则定义为以下方面之一：1。无意的严重体重减轻是由于糖尿病或2个。标记或有症状性高血糖或3。糖尿病性酮症酸中毒/高质膜综合征
MDM2/MDMX通过sulanemadlin抑制与抗编程死亡1在野生型p53肿瘤中的免疫疗法
摘要免疫疗法已彻底改变了癌症治疗，但其效率取决于肿瘤中强大的免疫反应。沉默抑制肿瘤p53在肿瘤中很常见，可能会影响不同免疫细胞的募集和激活，从而导致免疫逃避和治疗反应不佳。我们发现，p53激活固定肽MDM2/MDMX抑制剂磺胺甲甲酸酯（ALRN-6924）抑制了p53野生型癌细胞在体外和体内的癌细胞生长。在携带p53野生型CT26.WT肿瘤的小鼠中，PD-1抑制剂DX400的单一疗法或磺胺链抑制肿瘤将时间延迟了50％和37％，而联合治疗则将肿瘤倍增时间降低了93％，导致了93％，导致中质生的生存时间增加。sulanemadlin的治疗导致免疫原性和与PD-1抑制作用的联合治疗增加导致淋巴细胞过滤的肿瘤增加。这种组合治疗策略可能会将部分响应者变成免疫疗法的反应者，从而扩大了对PD-1靶向免疫疗法的症状靶标组。
