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World File Search SystemDM2
2023; 19（11）：3544-3557。 doi：10.7150/ijbs.82566研究论文MDM2抑制是合成的致命性致死性，通过
由PTEN缺乏症驱动的结直肠癌（CRC）表现出很高的转移风险，肿瘤阶段的进步和抗化疗的耐药性，在尚未开发出有效的治疗。在这项研究中，我们在CRC中进行了合成致命药物筛查，发现缺陷PTEN缺乏CRC细胞非常容易受到MDM2抑制作用。MDM2抑制剂治疗或其沉默选择性地抑制了缺乏PTEN的CRC在体外和小鼠模型中的生长。从机械上讲，PTEN损失增加了主动AKT的水平，随后增加了MDM2磷酸化，从而限制了PTEN - / - CRC细胞中的p53功能。MDM2反过来抑制CRC中激活的p53，尤其是在PTEN - / - CRC细胞中。MDM2抑制剂的合成致死作用在很大程度上取决于p53，因为p53沉默的细胞或缺乏p53的细胞未能在PTEN缺乏细胞中表现出合成的致死性。我们进一步表明，MDM2抑制导致Bcl2-BAX比率的p53依赖性逆转，这有助于PTEN缺陷CRC中线粒体介导的凋亡细胞死亡。这项研究表明，MDM2的药理学靶向可能是PTEN缺陷CRC的潜在治疗策略。
2型糖尿病患者的Dapagliflozine（DM2 ...
根据第9,795/2019号法令，由管理和成立技术与健康创新（DGIS）组成，以补贴科学，技术，创新和战略健康投入（SCTIE）的秘书处，以实现SUS的健康技术的替代或排除；监视，补贴和支持Conitec的活动和需求；对提交给Conitec的流程进行管理和技术分析；根据功效，安全性，成本效益和预算影响的证据来定义技术成立的标准；阐明卫生部关于与SUS优先事项有关的各个部门（政府和非政府政府的各个部门都将新技术纳入新技术的行动；除其他归因。
Nutlin‐3a‐aa：通过引入溶剂暴露的亚甲基来提高 p53/MDM2 相互作用抑制剂的生物活性
[一] 博士F.尼佐尔德博士S. Rubner、J. Protzel 教授博士T. Berg 莱比锡大学有机化学研究所 Johannisallee 29, 04103 莱比锡（德国） 电子邮件：tberg@uni-leipzig.de [b] Drs. B.Labuzek，博士P. Golik，博士E. Surmiak、X. del Corte 博士R. Kitel，博士C. Magiera-Mularz，教授博士TA Holak 有机化学系，雅盖隆大学化学学院 Gronostajowa 2, 30-387 克拉科夫 (波兰) [c] X. del Corte 现地址：有机化学系 I Centro de Investigación y Estudios Avanzados“Lucio Lascaray Fartad” 帕斯克/县 UPVE 大学 7 大学 01006 Vitoria-Gasteiz (西班牙) [d] R. Reppich-Sacher，Dr. J. Stichel 莱比锡大学生物化学研究所 Brüderstraße 34, 04103 莱比锡（德国）
DNA损伤反应抑制剂中的胆管癌
1美国德克萨斯大学医学硕士安德森癌症中心，美国德克萨斯州休斯顿，美国2号，美国2克鲁肯贝格癌症中心，哈雷大学医院，哈雷，德国33790，德国3伊卡尼山上10029年伊卡恩医学院美国纳什维尔37232，美国7弗雷德·哈钦森癌症研究中心，西雅图，西雅图，西雅图98109，美国8血液学系，奥波尔大学，奥波尔大学，45-040，波兰9，波兰9，血液学，肿瘤学，血液质学和干细胞肿瘤学和干细胞植入术（医学院）维多利亚大学医院，M´Alaga，29010，西班牙11 Josa Andr´as教学医院，纽约雷吉，4400，匈牙利12 Kartos Therapeutics，Inc.，Redwood City，CA 94065，美国13 Saint-Louis Hospital＆Universit'e Paris´e，Paris”，Paris，75010101010101010101010101010101010年作者 *：+1 713 745 3429; sverstov@mdanderson.org
事情变得越来越复杂——重新审视 p53-MDM2-ARF 三角在肿瘤发生和癌症治疗中的作用
肿瘤抑制因子 p53 在致癌应激下介导的抗肿瘤机制是我们的身体对抗癌症发生和发展的最强大武器。因此，具有显著 p53 调节活性的因子一直是癌症研究界关注的焦点。其中，MDM2 和 ARF 被认为是最具影响力的 p53 调节因子，因为它们分别具有抑制和激活 p53 功能的能力。MDM2 通过促进泛素化和蛋白酶体介导的 p53 降解来抑制 p53，而 ARF 通过与 MDM2 物理相互作用以阻止其访问 p53 来激活 p53。这种对 p53-MDM2-ARF 功能三角的传统理解指导了过去 30 年来 p53 研究的方向以及基于 p53 的治疗策略的发展。在此期间，我们对这个三角关系的了解不断增加，特别是通过识别 p53 独立的 MDM2 和 ARF 功能，发现了许多未被充分重视的连接这三种蛋白质的分子机制。通过识别它们之间的拮抗和协同关系，我们对利用这些关系开发有效癌症疗法的考虑需要相应地更新。在这篇综述中，我们将重新审视有关 p53-MDM2-ARF 肿瘤调节机制的传统观点，重点介绍有助于现代看待它们关系的有影响力的研究，并总结针对该途径进行有效癌症治疗的持续努力。对 p53-MDM2-ARF 网络的重新认识可以带来创新方法来开发新一代基因信息和临床有效的癌症疗法。
检查更新MDM2抑制剂NAVTEMADLIN阻止了小鼠黑色素瘤的体内生长，并增强放射疗法
1微生物学系，肿瘤和细胞生物学系，瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 2瑞典乌普萨拉大学免疫学，遗传学和病理学系。 3瑞典乌普萨拉大学乌普萨拉大学外科科学系。 4医学系风湿病学系，卡罗林斯卡大学医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所。 5分子医学中心，斯德哥尔摩，瑞典。 6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。1微生物学系，肿瘤和细胞生物学系，瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。2瑞典乌普萨拉大学免疫学，遗传学和病理学系。3瑞典乌普萨拉大学乌普萨拉大学外科科学系。4医学系风湿病学系，卡罗林斯卡大学医院和瑞典斯德哥尔摩的卡罗林斯卡研究所。5分子医学中心，斯德哥尔摩，瑞典。6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。 7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。6免疫学和过敏部，医学系Solna，Karolinska大学医院和瑞典斯德哥尔摩的Karolinska Institutet。7 Vanadis Diagnostics，Perkinelmer Inc，Sollentuna，瑞典。
Milademetan 是治疗默克尔细胞癌的高效 MDM2 抑制剂
简介 肿瘤抑制蛋白 p53 在癌细胞周期中起着至关重要的作用 (1, 2)。大约 50% 的癌症都存在 TP53 基因突变 (2, 3)。在具有 WT p53 的细胞中，由于细胞应激或 DNA 损伤而激活 p53 会导致许多 p53 靶基因的转录激活，从而导致细胞周期停滞、凋亡或衰老 (1, 2, 4)。细胞中的 WT p53 水平受负反馈回路调节。激活的 p53 与 MDM2 基因中的 p53 反应元件结合，导致 MDM2 表达增加。MDM2 蛋白是一种 E3 泛素连接酶，反过来又与 p53 结合并泛素化，导致其被蛋白酶体降解 (5–9)。因此，MDM2 是 p53 的重要调节因子，可以成为具有 WT p53 的癌症的有效治疗靶点。多年来，人们一直对通过药物抑制 MDM2 来稳定 p53 感兴趣，尤其是对于伴有 MDM2 扩增的癌症，包括脂肪肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤和白血病 (2, 10–12)。目前有几种针对 MDM2-p53 相互作用的 MDM2 抑制剂正在临床试验中用于治疗这些癌症 (2)，尽管没有一种抑制剂获得 FDA 批准用于任何治疗用途。默克尔细胞癌 (MCC) 是一种高度侵袭性的皮肤神经内分泌癌，发病率很高 (13–15)。MCC 经常转移到淋巴结和远处器官，包括肝脏、骨骼、胰腺、肺和脑 (13–15)。MCC 有两种不同的病因。克隆整合的默克尔细胞多瘤病毒 (MCPyV) 存在于病毒阳性的 MCC (MCCP) 中。这些肿瘤的肿瘤突变负荷较低，具有接近正常的二倍体基因组 (14–20)。相反，病毒阴性 MCC (MCCN) 肿瘤是由慢性紫外线照射引起的，导致高突变负荷和强烈的紫外线突变特征 (14–20)。尽管病因不同，但两种形式的 MCC 都表现出相似的组织学、侵袭性表型和对治疗的反应，表明它们扰乱了相似的致癌途径。虽然 MCCN 通常含有 TP53 和视网膜母细胞瘤肿瘤抑制因子 (RB1) 的功能丧失突变，但 MCCP 通常含有 WT p53 和视网膜母细胞瘤 (RB) 蛋白 (14、15、20–22)。大约 80% 的 MCC 肿瘤是 MCCP，其中大多数具有 WT p53 (16、18、20、23–26)。
MDM2/X抑制剂作为胶质母细胞瘤靶向疗法的放射性抑制剂
抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。 响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。 因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。 的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。 因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。 mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。 因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。 许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。 此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。 本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。抑制MDM2/X-P53相互作用被认为是潜在的抗癌策略，包括治疗胶质母细胞瘤（GB）。响应细胞应激源（例如DNA损伤），肿瘤抑制蛋白p53被激活，并通过通过DNA修复，细胞周期停滞和凋亡介导细胞损伤来做出反应。因此，p53激活在细胞存活和癌症疗法的有效性中起着核心作用。的改变和p53的活性减少发生在25-30％的原发性GB肿瘤中，但该数字在次级GB中急剧增加到60-70％。因此，建议通过使用靶向分子将突变体p53转换回其野生型形式，或者使用MDM2和MDMX（也称为MDM4）抑制剂将重新激活的p53作为治疗策略。mdm2降低通过泛素依赖性降解来调节p53活性，并在14％的GB病例中扩增或过表达。因此，对MDM2的抑制为GB急需新的治疗干预提供了机会。许多小分子MDM2抑制剂目前正在接受临床评估，无论是单一疗法还是与化学疗法和/或其他靶向药物结合使用。此外，考虑到p53和MDM2在对辐射诱导的DNA损伤的下游信号反应中的主要作用，MDM2抑制剂与辐射的组合可能为GB治疗提供有价值的治疗性放射敏化方法。本综述涵盖了MDM2/X在癌症中的作用，在GB中更特定地涵盖了MDM2抑制的潜在放射敏感效应的基本原理。最后，给出了MDM2/X抑制和p53激活GB的当前状态。
解散原因和后果：危险混合2风险基因座的遗传解剖以及自身免疫中DM2H NLR的激活
核苷酸结合结构域 - 富含亮氨酸的重复型免疫受体（NLR）通过效应蛋白的细胞内检测来保护植物免受致病性微生物的影响。然而，这是有代价的，因为NLR还可以在与外国等位基因的遗传相互作用中引起有害的自身免疫性。当将独立进化的基因组组合在杂质内或杂交中时，或者是通过诱变或转基因引入外来围栏时，可能会发生这种情况。大多数自身免疫性诱导的NLR都在高度可变的NLR基因簇中编码，没有已知的免疫功能，这些功能被称为自身免疫性风险基因座。NLR是否与在自然病原体抗性中运行的传感器NLR以及在自身免疫性中激活NLR的风险NLR是否有所不同。在这里，我们分析了拟南芥中主要的自身免疫热点的危险混合风险基因座。通过基因编辑和异源表达，我们表明，在三种独立的自身免疫性病例中，单个基因DM2H是自身免疫性诱导的必要且有足够的因素，可用于登录Landsberg Erecta。我们关注的是由EDS1-叶叶溶液蛋白（YFP）NLS融合蛋白引起的自身免疫性，以功能表征DM2H并确定激活免疫受体的EDS1- YFP NLS的特征。我们的数据表明，在这种情况下，在这种情况下，eDS1-YFP NLS的自身免疫性诱导性能的风险NLR的功能与传感器NLR的功能无关，与蛋白质作为免疫调节剂的功能无关。我们建议至少在某些情况下，自身免疫性可能是由外国等位基因与偶然匹配风险NLR的虚假，随机相互作用引起的。
MDM2 抑制联合内分泌治疗和 CDK4/6 抑制治疗 ER 阳性乳腺癌
背景：内分泌治疗耐药是雌激素受体 (ER) 阳性乳腺癌治疗的主要临床挑战。在这种情况下，p53 通常是野生型，其活性可能通过上调其关键调节因子 MDM2 而受到抑制。这构成了我们评估 MDM2 抑制作为治疗耐药性 ER 阳性乳腺癌的治疗策略的理论基础。方法：我们使用 MDM2 抑制剂 NVP-CGM097 单独治疗体外和体内模型以及与氟维司群或哌柏西利联合治疗。我们进行细胞活力、细胞周期、凋亡和衰老测定，以评估 p53 野生型和 p53 突变 ER 阳性细胞系 (MCF-7、ZR75-1、T-47D) 以及对内分泌治疗和 CDK4/6 抑制有耐药性的 MCF-7 系中的抗肿瘤作用。我们进一步评估了药物在内分泌敏感和内分泌抗性的 ER 阳性乳腺癌患者异种移植 (PDX) 模型中的作用。