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Lytle 诉 Nutramax Laboratories Inc.
首先，Nutramax 质疑地方法院依赖原告专家 Jean-Pierre Dubé 博士提出的损害赔偿模型，认为损害赔偿的共同问题占主导地位。Nutramax 声称这是错误，因为提出的模型实际上并未应用于拟议的类别。我们得出的结论是，与 Nutramax 的论点相反，专家实际上没有要求将可靠的损害赔偿模型应用于拟议的类别，以证明损害赔偿在类别认证阶段容易受到共同证据的影响。相反，我们认为，只要地方法院认为该模型是可靠的，并且如果应用于拟议的类别，将能够以与拟议类别共同的方式计算损害赔偿，集体诉讼原告可以依赖可靠但尚未执行的损害赔偿模型来证明损害赔偿容易受到共同证据的影响
theranostics USP14调节类似茎状的特性，...
原理：胶质母细胞瘤（GBM）是最具侵略性的原发性脑癌类型，并包含有助于肿瘤生长和治疗性抗性的自我更新GBM干细胞（GSC）。然而，对GSC治疗耐药性的分子决定因素知之甚少。方法：我们对患者衍生的GSC中的去泛素化酶（DUB）进行了全基因组分析，并使用基因特异性shRNA来识别有助于GSC存活和放射线抗性的重要DUB基因。随后，我们采用质谱和免疫沉淀来显示USP14和AlkBH5之间的相互作用，并确定了上游激酶MST4，这对于碱性化和稳定碱的稳定至关重要。此外，我们进行了集成的转录组和M 6 A-SEQ分析，以发现影响GSC辐射势的ALKBH5的关键下游途径。结果：我们的研究证明了去泛素酶USP14在维持GSC的干性，致癌潜力和放射线的重要作用。USP14通过防止其K48连接的泛素化和通过HECW2降解M 6 A脱甲基碱ALKBH5。通过MST4在丝氨酸64和69处的AlkBH5磷酸化增加了其与USP14的相互作用，从而促进了AlkBH5的去泛素化。此外，ALKBH5以取决于YTHDF2的方式直接与USP14转录本相互作用，建立了一个正反馈环，该反馈环维持GSC中两种蛋白质的过表达。暴露于电离辐射（IR）后，在GSC中进一步刺激了此信号级联。MST4-USP14-AlkBH5信号通路对于增强干细胞样性状，促进DNA双链断裂的同源重组修复以及促进GSC中的放射性和肿瘤性。用小分子IU1抑制USP14会破坏ALKBH5去偶联性，并提高IR疗法对GSC衍生的脑肿瘤异种移植物的有效性。结论：我们的结果将MST4-USP14-AlkBH5信号通路确定为治疗GBM的有前途的治疗靶标。
泛素化在肿瘤发生和靶向药物发现中的作用
泛素化是一种重要的蛋白质翻译后修饰（PTM），在控制底物降解过程中起着至关重要的作用，进而介导各种蛋白质的“数量”和“质量”，确保细胞稳态并保证生命活动。泛素化的调控是多方面的，不仅在转录和翻译后水平（磷酸化、乙酰化、甲基化等）起作用，而且在蛋白质水平（激活剂或抑制剂）起作用。当调控机制异常时，改变的生物学过程可能随后诱发严重的人类疾病，特别是各种类型的癌症。在肿瘤发生中，改变的生物学过程涉及肿瘤代谢、免疫肿瘤微环境（TME）、癌症干细胞（CSC）干性等。在肿瘤代谢方面，一些关键蛋白如RagA、mTOR、PTEN、AKT、c-Myc和P53的泛素化显著调节mTORC1、AMPK和PTEN-AKT信号通路的活性。此外，TLR、RLR和STING依赖性信号通路的泛素化也调节TME。此外，核心干细胞调节三联体（Nanog、Oct4和Sox2）以及Wnt和Hippo-YAP信号通路成员的泛素化参与维持CSC的干性。基于改变的组分，包括蛋白酶体、E3连接酶、E1、E2和去泛素化酶（DUB），许多分子靶向药物已被开发用于对抗癌症。其中，针对蛋白酶体的小分子抑制剂如硼替佐米、卡菲佐米、奥普佐米和伊沙佐米等均取得了显著的成功。此外，针对E1酶的MLN7243和MLN4924，针对E2酶的Leucettamol A和CC0651，针对E3酶的nutlin和MI‐219，以及针对DUB活性的化合物G5和F6也在临床前癌症治疗中展现出潜力。本综述总结了泛素化底物的最新进展及其在肿瘤代谢调控、TME调控和CSC干性维持方面的特殊功能，并综述了癌症的潜在治疗靶点以及靶向药物的治疗效果。
atxn3：一种参与多谷氨酸疾病脊髓脑性共济失调3
atxn3是一种泛素水解酶（或去泛素酶，DUB），ATXN3基因的产物，在包括周围和神经元组织在内的各种细胞类型中表达，并参与多种细胞途径。重要的是，ATXN3基因内CAG三核苷酸的扩展导致编码蛋白中的聚谷氨酰胺结构域扩展，该蛋白质已与脊椎小脑共济失调的3型发作相关，这也是Joseph病 - 也称为Machado - Joseph Disease，是最常见的Joseph疾病，是最常见的占主导地位的共生性共济失因Worldwordiide Worldword Worldweldiide。ATXN3几十年来一直在进行密集调查中。在这篇综述中，我们总结了ATXN3在蛋白质，DNA修复和转录调节中的主要功能，以及在调节染色质结构中的新兴作用。在病理扩展的ATXN3形式的背景下，还审查了提到的ATXN3的分子函数。
将Debio 0432识别为有效且有选择性的USP1 ...
Debio 0432是临床前阶段的USP1抑制剂。该分子预计将在变构袋中结合USP1，并且在DUB家族的58个成员中非常有选择性。DEBIO 0432 USP1上的生化活性低于1NM低于1NM，比其他USP1抑制剂（KSQ-4279/RG-6614）高20倍。单一疗法活性。在体内，Debio 0432显示了BRCA突变乳腺癌模型MDA-MB-436和BRCA WT NCI-H292肺癌模型中的抗肿瘤活性。以剂量和血浆暴露依赖性方式调节下游目标UB-PCNA，被选为药效标记。进一步的患者衍生异种移植物（PDX）模型的体内实验显示了不同癌症类型的抗肿瘤活性。在活性剂量时，所有体内研究中的治疗方法都得到很好的耐受性。
拉里·麦克丹尼尔 - 南华早报采访
10:06:26:18 [Larry McDaniel]：首先，我们不知道如何开展救援任务。我们不知道该怎么做。我们把它清理干净，然后决定进行圣经研究。有一天，我在那里的时候，一位先生来看我。他的名字叫罗伯特·纳斯沃西。罗伯特·纳斯沃西是一名退休的杂货店老板。他在东布罗德街开了一家杂货店很多年了。有一天他走进来，说，我叫杜布。现在，他的真名是罗伯特·纳斯沃西。但不知为何，他用了杜布这个名字。他说，你们都在这里做什么？我说，好吧，我们要进行圣经研究
2001 年 - 霍华德大学毕业典礼计划
actl\ ht.human11arian.,md 前“卡利普的国王”是 rc1 ~r,•d 为 hi, actn 1,m m a.:h1e, 111~ ci\ll right- for ,\tncan ,\mencan, wh1k puu111;: a1 n,I.. a lc?f) ,u"·ce,,ful ~ntl!rt~tinmrnl \.'are~r。他 1:- t.·redued \\ ith ~1ng mk~ tH fe11 和 carlie,t Atrican-Anwri,·an cmc, tJin,·r, “ho,c an form '\:N'-CJ 01cr” and gamcrcJ broad commcr<:1JI ,ucce" 通过 h,, 11orl,。JO populJr mu,ic。他 hu, ru"cd h1> 1<>k1• tr,1111 阿拉巴马州 10 博斯马为 ,upJX>n 和 nghi- 的穷人和种族！oppre"cd Hh 慈善 \\orl。\\1th t"11CEI 和 tS.\ for Africa;, lcgen 1927 年 3 月 1 日，贝拉方特先生出生在哈莱姆，他首先在罗尔德罗尔德 (Roal Roo,t) 担任他的助理教练。 :1 famous 'le\\ York mgh1duh. \\ hero 他的备用手包括 111:ix Ro:1eh。 查理帕克。 和 \hie，P,1v1~ H“世界之战 c·h:u1gc mu,,c. W:uching anis1，像 Lead Bell 一样）。 Woodk Guthrie，Jo,h White。 和 Pete Secrer。 !\-1r Belafunt..- 围绕成为 hi，uh1ma1e 表达的形式。 他在 dub eppeamoce 的演出使他获得了音乐剧“John Murray Andel'l'on”的演出，并因此赢得了 Tml) Award A 唱片奖。随后，RCA 唱片公司于 1955 年再次发行了唱片。 Belafomc 先生录制了他的第三张专辑。 “Cal)pso。” 那是 ：一张专辑，超过一百万张唱片。 II conuuned lhc• Top 5 次命中。1927 年 3 月 1 日，贝拉方特先生出生在哈莱姆，他首先在罗尔德罗尔德 (Roal Roo,t) 担任他的助理教练。:1 famous 'le\\ York mgh1duh.\\ hero 他的备用手包括 111:ix Ro:1eh。查理帕克。和 \hie，P,1v1~ H“世界之战 c·h:u1gc mu,,c. W:uching anis1，像 Lead Bell 一样）。 Woodk Guthrie，Jo,h White。 和 Pete Secrer。 !\-1r Belafunt..- 围绕成为 hi，uh1ma1e 表达的形式。 他在 dub eppeamoce 的演出使他获得了音乐剧“John Murray Andel'l'on”的演出，并因此赢得了 Tml) Award A 唱片奖。随后，RCA 唱片公司于 1955 年再次发行了唱片。 Belafomc 先生录制了他的第三张专辑。 “Cal)pso。” 那是 ：一张专辑，超过一百万张唱片。 II conuuned lhc• Top 5 次命中。mu,,c.W:uching anis1，像 Lead Bell 一样）。Woodk Guthrie，Jo,h White。和 Pete Secrer。!\-1r Belafunt..- 围绕成为 hi，uh1ma1e 表达的形式。他在 dub eppeamoce 的演出使他获得了音乐剧“John Murray Andel'l'on”的演出，并因此赢得了 Tml) Award A 唱片奖。随后，RCA 唱片公司于 1955 年再次发行了唱片。Belafomc 先生录制了他的第三张专辑。“Cal)pso。”那是：一张专辑，超过一百万张唱片。II conuuned lhc• Top 5 次命中。
![arxiv：2405.03865v1 [cs.ro] 2024年5月6日](/simg/8\83ac87e09b195dc9b76d1a718441eefc54f25020.webp)
arxiv：2405.03865v1 [cs.ro] 2024年5月6日
摘要 - 机器人负担能力，提供有关在给定情况下可以采取哪些措施的信息，可以帮助机器人操纵。但是，了解负担需要昂贵的大量注释的互动或示例数据集。在这项工作中，我们认为与环境的指导互动可以减轻此问题，并提出基于信息的措施来增强代理商的目标并加速负担得起的发现过程。我们提供了我们方法的理论理由，并在凭经验上验证了模拟和现实世界任务中的方法。我们的方法（我们都可以配音IDA）可以有效地分辨出几种动作原则的视觉功能，例如抓握，堆叠对象或开放抽屉，强烈提高了模拟的数据效率，并且它使我们能够在少量的互动中学习与少数相互作用的抓地力，并在现实中与UFARCRACT XARM 6 ROBOT 6 ROBORT ARM上。项目网站：mazpie.github.io/ida
疫苗犹豫 - 来自父母不信任...
疫苗接种是主要预防传染病的最伟大的公共卫生阶层之一（CDC 1999，Dubé等人。2013）。自引入以来，VAC Cines降低了发病率和死亡率，甚至最小化了与几种传染病相关的社会和经济负担（Jit等人2015）。全球研究不断确认疫苗接种是对抗各种传染病和全球公共卫生计划的关键组成部分的安全有效方法（Greenwood 2014）。欧盟成员国拥有自己的疫苗接种日历，通过系统的疫苗接种日历，通过孩子的成长和发展，进行集体疫苗接种（Bechini等人2019，Mora＆Trapero-Bertran 2018）。 但是，人口的疫苗状况通常低于实现集体免疫所需的疫苗状况（Bechini等人 2019）。 在疫苗很容易获取的国家中，2019，Mora＆Trapero-Bertran 2018）。但是，人口的疫苗状况通常低于实现集体免疫所需的疫苗状况（Bechini等人2019）。在疫苗很容易获取的国家中，
GMSW17的自然变化控制大豆中的种子大小
种子大小/体重在确定作物产量中起着重要作用，但在大豆中只有控制种子大小的基因很少。在这里，我们在17号染色体上，进行了全基因组关联研究，并确定了一个名为GMSW17（种子宽度17）的主要定量性状基因座（QTL）（QTL）（种子宽度17），该染色体确定自然人群中大豆种子宽度/重量。gmsw17编码属于UBP22的泛素特异性蛋白酶，属于泛素特异性蛋白酶（USPS/UBPS）家族。进一步的功能研究表明，GMSW17与GMSGF11和GMENY2相互作用，形成了去泛素酶（DUB）模块，该模块会影响H2BUB水平并负面调节GMDP-E2F-1的表达，从而抑制G1至S-S-S-S-S-S-S Transi-Transi-Transi-Try-Tion。人口分析表明，GMSW17在大豆驯化过程中经历了人工选择，但在现代繁殖中尚未固定。总而言之，我们的研究确定了与大豆种子重量相关的主要基因，从而为大豆提供了高收益育种的潜在优势。