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阿尔茨海默氏病的氧化应激
摘要阿尔茨海默氏病的病理生理学仍然是一个难题。越来越多的证据阐明了氧化应激参与AD的病理学，使其成为治疗性发育的主要靶标。由线粒体功能改变，电子传输链失调和其他来源产生的活性氧（ROS）提升了凝集的Aβ和神经原纤维缠结，从而进一步刺激了ROS的产生。氧化应激引起对脂质，蛋白质和DNA的损伤导致神经元死亡，从而导致AD。此外，氧化应激会诱导凋亡，这是由ERK1/2和NRF2途径的调节触发的，随后GSK-3β表达增加并降低了PP2A活性。氧化应激通过干扰RCAN1，CREB/ ERK，NRF2，PP2A，NFκB和PI3K/ AKT等各种信号通路来夸大疾病状况。研究报道了TNF-α在氧化应激刺激中的作用，该抗氧化剂刺激的作用增强了抗氧化剂水平。据报道，其他药物如普拉己烯，美金刚，卡维丝醇和褪黑激素可以激活CREB/RCAN1和NRF2途径。与此相一致，epigallocatechin Gallate和Genastein还靶向NRF2和CREB途径，从而导致下游途径（如AS和KEAP1）的激活，这些途径可以改善氧化应激条件。多奈酮和白藜芦醇减少氧化应激，并激活AMPK途径以及PP2A激活，从而促进tau去磷酸化和神经元存活。本研究详细描述了氧化应激在AD中的作用，涉及氧化应激诱导的AD的主要信号通路和正在针对这些途径的开发中的药物，这些途径可能有助于AD的治疗进展。
棕色大型藻类对阿尔茨海默病的神经保护潜力的叙述性评论
摘要：系统性阿尔茨海默病 (AD) 是一种在老龄人口中日益流行的神经退行性疾病。AD 的病理特征包括 β-淀粉样蛋白 (A β ) 斑块积聚、tau 神经原纤维缠结形成、氧化应激、胆碱能系统受损和神经炎症。许多治疗药物已通过针对这些病理机制来减缓 AD 的进展。然而，多奈哌齐和美金刚等合成药物通常会导致副作用。在此背景下，海藻作为营养来源和潜在的健康改善代谢物来源引起了人们的关注。研究表明，褐色大型藻类提取物可以通过抑制促炎细胞因子表达来潜在地减少与神经退行性疾病相关的炎症。此外，它们的生物活性化合物表现出对抗氧化应激至关重要的抗氧化特性。抗氧化剂，主要是类胡萝卜素和酚类化合物，通过清除自由基的能力保护神经元细胞，与改善认知功能和降低神经退行性疾病风险有关。此外，某些大型藻类中发现的 omega-3 脂肪酸具有支持大脑健康和认知功能的潜力，进一步增强了它们的神经保护作用。总之，本综述全面评估了过去五年对棕色大型藻类进行的研究，涵盖了它们的潜在生物活性化合物、获取这些化合物的方法以及它们对 AD 的神经保护特性。文献中临床研究数量有限，凸显了进一步研究的必要性。本叙述性综述为神经保护策略的新方法提供了一个基本框架，例如与棕色大型藻类天然资源相关的方法。此外，它们可能在开发功能性食品和营养保健品方面发挥越来越重要的作用，这些食品和保健品可以支持人类健康，预防和管理神经退行性疾病。
s 疾病在 si 中的应用
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆力、思维能力和社交能力逐渐下降。1 目前，尚无针对这种疾病的疾病改良疗法，这是我们这个时代最具挑战性的医疗保健问题之一。阿尔茨海默病的疾病改良治疗策略的发现仍然是正在进行的研究课题。2 随着全球人口不断老龄化，阿尔茨海默病 (AD) 的患病率稳步上升，这凸显了开发能够减缓或阻止疾病进展的疾病改良疗法的必要性。3 AD 的发病机制以多种途径和过程的参与为特征。其中一条途径是乙酰胆碱酯酶 (AChE) 途径，它导致神经元通讯逐渐丧失。4 在阿尔茨海默病进展中，由于胆碱能神经元退化导致乙酰胆碱水平下降，导致认知障碍。 5 乙酰胆碱可用性降低会破坏突触传递，随着时间的推移加剧记忆力减退和认知能力下降。6 由于海马体中乙酰胆碱 (ACh) 活性降低，记忆力减退被认为是胆碱能神经元退化所致。大脑表现出严重的 AChE 通路失调，这是 AD 的典型特征。AChE 是一种分解代谢酶，可导致大脑中 ACh 的分解，也被认为是 AD 的一种改善病情的治疗策略。7,8 已开发并批准了几种用于治疗 AD 症状的药物，包括他克林、多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏。然而，它们有多种副作用，包括晕厥、恶心、呕吐、癫痫、头晕和腹泻。 9 药用植物通过次级代谢产生种类繁多的初级和次级化合物，因此其化学多样性比其他具有药理活性的天然来源更大。 10 研究人员对研究传统药用植物、其成分甚至其混合物以开发治疗疾病的药物表现出浓厚的兴趣。 11 其中的化学成分被用于开发药物，因为它们的危害性比合成化学药物要小。 12
药房管理药物政策
阿尔茨海默病 (AD) 是一种渐进性脑部疾病，其特征是记忆力、思维和身体机能下降。据估计，AD 影响了 620 万 65 岁及以上的美国人，是美国第六大死亡原因。1 阿尔茨海默病的进展分为三个阶段：(1) 临床前 AD (2) AD 导致的轻度认知障碍 (MCI) 和 (3) 阿尔茨海默病痴呆，进一步分为轻度、中度和重度。随着疾病的进展，记忆力、思维和行为会出现明显的症状变化，影响患者进行日常生活活动的能力。晚发型 AD 的风险因素包括高龄、载脂蛋白 e4 基因 (APOE-e4) 突变和 AD 家族史。早发性 AD 与几种不太常见的基因突变有关。1 没有单一的测试可用于诊断阿尔茨海默氏痴呆症，而是需要各种评估、认知测试和生物标志物共同协助诊断。2 虽然该疾病的确切机制尚未完全了解，但存在几种假设，这些假设侧重于该疾病的不同特征，包括但不限于 β-淀粉样蛋白的积累、一种名为 tau 的蛋白质的异常形成、炎症和胆碱能异常。3 当前和未来的药物靶点旨在纠正这些不平衡，最近重点关注 β-淀粉样斑块的积累和磷酸化 tau 蛋白的神经原纤维缠结。人们认为，这些斑块和缠结的积累会导致大脑神经元的损伤和死亡。4,5 阿尔茨海默病痴呆的药物治疗包括胆碱酯酶抑制剂（即多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏），主要用于早期和中期 AD，以及谷氨酸拮抗剂美金刚，用于中度至重度 AD。这些治疗方法并未显示出可以阻止或减缓疾病进展，但可用于治疗该疾病的认知和功能症状。1 FDA 于 2021 年 6 月 7 日宣布批准 Aduhelm (aducanumab-avwa)，这是第一个针对淀粉样蛋白-β的单克隆抗体。2023 年 1 月 6 日，FDA 批准了第二种抗淀粉样蛋白β单克隆抗体 Leqembi (lecanemab-irmb)。2024年7月2日，FDA批准了Kisunla。
脑缺血 - 再灌注，血管痴呆和阿尔茨海默氏病的线粒体和氧化应激的机制
在临床治疗和科学研究中，神经系统疾病始终代表了一个重大挑战。随着研究的进行，线粒体在神经疾病的发病机理和进展中的重要性越来越突出。线粒体不仅用作能源的来源，而且用作细胞生长和死亡的调节剂。氧化应激和线粒体都与线粒体密切相关，并且有越来越多的证据表明线粒体和氧化应激对神经系统疾病的发病机理产生了关键的调节作用。近年来，脑缺血/再灌注损伤（CI/RI），血管性痴呆（VAD）和阿尔茨海默氏病（AD）的患病率显着升高，这集体代表了一个重大的公共卫生问题。在CI/RI，VAD和AD中，已经观察到线粒体水平降低。通过线粒体水平的增加证明了相关病理的改善。CI/RI导致脑组织缺血和缺氧，这会导致氧化应激，血脑屏障（BBB）的破坏以及对脑脉管系统的损害。BBB的破坏和脑血管损伤可能在某种程度上诱导或加剧VAD。此外，由于血管损伤或功能改变引起的脑灌注不足可能会加剧淀粉样β（Aβ）的积累，从而导致或加剧AD病理学。静脉内组织纤溶酶原激活剂（TPA； Alteplase）和血管内血栓切除术是中风的有效治疗方法。但是，使用TPA和血栓切除术的机会狭窄，这导致CI/RI患者的残疾发生率明显升高。令人遗憾的是，目前还没有VAD和AD的具体药物。尽管美国食品药品监督管理局（FDA）批准了用于AD的临床一线药物，包括美金刚，盐酸多奈奈二奈二奈锡，但这些药物并未从根本上阻止AD的病理过程。在本文中，我们对神经系统疾病中的线粒体和氧化应激的机制进行了综述，近年来进行的临床试验的摘要，以及针对基于粘液和氧化应激的神经系统疾病的新策略的提议。
改良疾病的阿尔茨海默氏病
加拿大至少有25万人患有轻度痴呆症，有130万人的认知障碍生活。1-3阿尔茨海默氏病与60％–70％的痴呆病例有关，而30％–77％的轻度认知障碍病例。4,5没有建议药物治疗加拿大的患者，患有轻度的认知障碍，但共识指南建议胆碱酯酶抑制剂（例如多诺普齐尔）用于症状治疗阿尔茨海默氏病引起的痴呆症治疗，并由阿尔兹氏症患者症状症状，对阿尔兹氏症的症状治疗。6在加拿大尚未批准针对阿尔茨海默氏病的疾病改良药物。我们讨论了最近已将疾病改良的阿尔茨海默氏病药物，这些药物已被推出并批准用于其他司法管辖区，因为这些药物可能在适当的时候可以在加拿大使用。在阿尔茨海默氏病的背景下，一种调整疾病的药物可减轻大脑中的淀粉样蛋白负担，从而减慢疾病的发展进展。在2021年，阿德省成为了第一个修改阿尔茨海默氏病的疾病，接受了美国食品药品监督管理局（FDA）的加速批准，这意味着，患有阿尔茨海默氏病的人可以很快获得阿德加尼亚司瘤，基于对临时性和无需临床效果的替代结果，可以很快获得阿德加尼亚蛋白酶，这是基于试验结果。aducanumab是人类单克隆抗体焦油淀粉样蛋白β骨料，包括可溶性低聚物和不溶性原纤维。根据淀粉样假说，可溶性和不溶性淀粉样蛋白β肽会触发级联，损害大脑中的神经元和突触，从而导致痴呆症。7淀粉样假说的真实性受到一些专家的质疑，因为例如，有些人有脑淀粉样蛋白负担，而没有认知能力下降。尽管如此，FDA在临床试验测试Aducanumab的疗效和对疾病修饰的阿尔茨海默氏病疾病的疾病中，在其对ADU-Canuumab Aclerered批准的生产中，对疾病修饰的药物治疗，对Aducanumab的功效进行了统计学显着改善，对Aducanumab的疗效进行了淀粉样蛋白负担，并对疾病修改的药物治疗。8,9 FDA批准Aducanumab是有争议的，因为它为加速批准了疾病改良的阿尔茨海默氏病药物设定了新的先例，但事后分析表明，Aducanumab的功效支持了这一批准。10相比，加拿大卫生部表示提交 -
761248Orig1s000 - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，被诊断为因 AD 导致的痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 670 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国的主要死亡原因。乙酰胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、加兰他敏和利凡斯的明）和 N-甲基-D-天冬氨酸受体拮抗剂美金刚是治疗阿尔茨海默病的获批疗法，但它们并非针对该疾病的潜在病理，而且其效果不大且持续时间短。 Aducanumab 和 lecanemab 是针对淀粉样蛋白β的抗体，分别获得了加速批准和传统批准，用于治疗阿尔茨海默病，特别是轻度认知障碍 (MCI) 或轻度痴呆阶段的患者。对 AD 的有效治疗存在迫切且未得到满足的医疗需求，尤其是对减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 的治疗方法存在未得到满足的需求，重点是开发针对 AD 潜在病理生理的药物，以从根本上影响疾病的进程。Donanemab 是一种抗淀粉样蛋白β (Aβ) 单克隆抗体，靶向 N-截短焦谷氨酸淀粉样蛋白β 3 位，存在于脑淀粉样斑块中。细胞外 Aβ 沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，同时还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的高磷酸化 tau 聚集体。脑内 Aβ 的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理积累和神经变性。申请人正在寻求传统批准，主要基于 AACI 研究的结果，该研究是一项针对早期有症状的阿尔茨海默病患者的多中心、随机、双盲、安慰剂对照、平行组研究。受试者需要在 PET 扫描中显示脑淀粉样蛋白和 tau 病理的证据。该研究包括长达 7 周的筛选期、76 周的安慰剂对照治疗期以及 44 周的免疫原性和安全性随访期。在安慰剂对照期内，受试者以 1:1 的比例随机接受安慰剂或 donanemab 治疗。主要疗效终点是综合阿尔茨海默病评分量表 (iADRS) 评分从基线到 76 周的变化。次要终点
Aducanumab - accessdata.fda.gov
阿尔茨海默病 (AD) 是一种神经退行性疾病，会导致记忆、语言和思维逐渐受损，最终丧失日常生活中执行社交和功能活动的能力。一般而言，在被诊断为 AD 痴呆症后，平均存活时间为 4 至 8 年。据估计，目前有 620 万 65 岁及以上的美国人患有 AD 痴呆症，AD 是美国第六大死亡原因。目前批准的 AD 治疗方法包括胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏，以及 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体拮抗剂美金刚。这些药物对 AD 患者有一定益处，但尚不清楚这些药物是否能减缓或预防 AD 患者的神经退行性病变。目前，迫切需要找到有效的 AD 治疗方法，尤其是能够减缓、停止、逆转、预防或治愈 AD 疾病的治疗方法，而药物则需要针对 AD 的潜在病理生理学，从根本上影响疾病的进程，这是开发的一个重要重点。Aducanumab-avwa 是一种重组人免疫球蛋白γ1 (IgG1) 单克隆抗体，靶向聚集的可溶性和不溶性淀粉样蛋白β (Aβ)。Aβ 的细胞外沉积物（称为淀粉样斑块）是 AD 的病理特征之一，此外还有细胞内以神经原纤维缠结形式存在的过度磷酸化 tau 聚集物。Aβ 在脑内的积累被认为是该疾病过程的主要驱动因素，并且先于 tau 病理的积累和神经变性。研究 301 和 302 是设计完全相同的随机双盲安慰剂对照研究，每一项研究均在 18 个月内比较了两种剂量（低剂量和高剂量）的阿杜卡umab 与安慰剂在早期阿尔茨海默病患者中的疗效。这两项研究在计划完成日期之前终止，原因是中期分析表明无效；但是，每项研究收集的数据均根据预先指定的统计分析计划 (SAP) 进行分析。研究 302 表明，与安慰剂相比，阿杜卡umab 10 mg/kg 具有统计学上显着的治疗益处（CDR-SB 1 增幅较小）（-0.39 [-22%]，p = 0.0120）。在所有三个排名靠前的次要临床终点（MMSE、ADAS-Cog 13 和 ADCS-ADL-MCI）和第三终点（NPI-10）中均观察到了统计学上显着的治疗效果。2 这些终点仅具有适度相关性，评估患者表示对他们很重要的不同领域（例如，保持独立从事活动
针对阿尔茨海默氏病的计算药物再利用......
阿尔茨海默病 (AD) 是世界上最常见的神经退行性疾病，其特征是认知能力逐渐下降，包括记忆力、言语能力、视觉空间表现和个性，导致基本日常活动困难 ( Weller and Budson, 2018 )。AD 患者不仅患痴呆的风险更高，而且更容易患上合并症，如骨质疏松症、抑郁症和心血管疾病 ( Prince et al., 2013 )。AD 的复杂病理生物学表明其具有异质性，可能与遗传背景、环境因素和其他因果触发因素有关。到目前为止，大多数病例是晚发型 AD，发生在 65 岁以后，而早发型 AD 和常染色体显性 AD 约占所有病例的 7% ( Alzheimer Association, 2019 )。在此框架内，围绕神经病理学特征的研究越来越多，从而希望预防或减缓疾病进展的速度。淀粉样蛋白前体 (APP) 依次裂解产生的淀粉样蛋白β (A β ) 肽被鉴定为淀粉样蛋白沉积的主要成分 (Long and Holtzman, 2019 )。多项研究表明，A β 沉积可能是 tau 积累所必需的，但与 A β 不同，tau 病理阶段与认知衰退阶段高度对应，这可以作为 AD 进展的预测指标 (Nelson et al., 2012 )。虽然很明显，前面提到的因素是导致 AD 的必要但不是充分条件，因此需要进一步的临床研究来了解潜在的相互作用 (Long and Holtzman, 2019 )。目前，像 AD 这样的退行性疾病是无法治愈的，美国食品药品监督管理局 (FDA) 批准的四种对症药物，包括三种胆碱酯酶抑制剂（多奈哌齐、利凡斯的明和加兰他敏）和美金刚（一种 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受体调节剂）可用于治疗患者的认知功能障碍，但它们的整体疗效不高且长期前景不乐观（Long and Holtzman，2019 年），因此需要进行持续的研究才能有任何新发现（Long and Holtzman，2019 年）。药物开发的负担迫使研究人员寻求替代方法，即药物再利用，即通过筛选数据库中可用的化合物来为现有药物寻找新用途的策略（Durães 等人，2018 年）。药物再利用的一个主要优势是其安全性，因为药物毒性数据通常在临床试验期间即可获得，并且可以大大减少处理时间（Zhang et al.，2016）。此外，药物再利用利用了数据库中积累的大量基因组数据，从而降低了药物开发的投资。最近的一项计算机模拟研究使用计算方法来研究配体-蛋白质相互作用，从而探索了用于治疗 AD 的潜在抗精神病药物（Kumar et al.，2017）。鉴于当前生物研究数据资源的丰富和计算算法的扩展，药物再利用可以利用可靠且稳健的数据促进药物开发。
TTBK1和CK1抑制剂恢复了TDP-43病理，并避免了阿尔茨海默氏病患者的淋巴细胞中疾病传播
阿尔茨海默氏病（AD）是痴呆症最常见的形式，全球超过3500万人受到影响。它被认为是一种慢性疾病，也是对世界健康问题的高度疾病。作为主要危险因素是年龄，并且不同的研究预测人口预期寿命的增加，预计接下来的几年AD患者人数会升级（阿尔茨海默氏症的协会报告，2022年）。在这种痴呆症中，海马中的胆碱能神经元逐渐导致不同的症状，例如：认知障碍，学习障碍和依赖性（Lane等，2018）。已经描述了分子水平的多种病理事件，是这些神经元降解的最普遍的假设是由热磷酸化的蛋白质tau和细胞外plaques组成的细胞内神经缠结的积累。尽管这些病理事件已知数十年，但它们使用不同方法的直接调节尚未提供有效的治疗方法，能够阻止疾病的进展。在可用的药物中减轻了AD症状，我们可以不同，我们可以不同，我们可以不同地抑制乙酰胆碱酯酶的抑制剂（舒适，多奈哌齐，甘坦胺和Rivastigmine）和n-甲基 - d-甲基 - d-天冬氨酸（美美尼诺普尔和Papageerou和papageageerou和20202020202020202020202号）的受体拮抗剂。在过去的几年中，一种新的蛋白质吸引了神经退行性疾病领域的焦点：43 kDa的交易反应DNA结合蛋白（TDP-43）。过度磷酸化的TDP-43被鉴定为在肌萎缩性侧面硬化症（ALS）和额叶痴呆（FTLD）患者中发现的泛素化蛋白聚集体的主要成分（Neumann等人，2006年）。从那时起，不同的研究已经评估了该关键细胞调节剂在其他疾病中的病理作用，例如：洪廷顿病，亚历山大氏病和进行性性核上麻痹等（Schwab等，2008; Palomo等，2019）。尤其是在AD中，几项研究确定了TDP-43在患者大脑中沉积的影响，使其加剧了记忆力丧失和海马萎缩。此外，在一半被认为患有阿尔茨海默氏病的患者中发现了TDP-43病理学（James等，2016； Meneses等，2021）。与此同时，在过去的几年中，一种新的脑部疾病，称为边缘促销与年龄相关的TDP-43脑病（已故）（已晚），通常会表现出与AD相似的症状（Nelson等，2019）。据估计，迟到是15-20％的痴呆症，而大约40％的痴呆症患者的大脑中有一些TDP-43脑病（Besser等人，2020年）。TDP-43是涉及许多RNA的转录，剪接和运输的重要蛋白质，它主要在其发挥其主要功能的核中发现。但是，在生理条件下，它具有与细胞质的定位平衡，可以在蛋白质总数的5-20％中找到它（Woo等，2017）。在病理条件下，不同的翻译后修饰改变了其动态控制和溶解度。在这些变化中，25和35 kDa和高磷酸化形式的片段是细胞质聚集体的最常见特征（Neumann等，2009; Medina等，2014）。