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使用多韦替尼靶向抑制 FGFR/VEGFR/PDGFR 可增强纳布型紫杉醇在临床前胃癌模型中的作用
摘要 胃腺癌 (GAC) 的标准化疗方案疗效有限且毒性较大。在先前的 GAC 临床前研究中，白蛋白结合型紫杉醇已显示出良好的抗肿瘤作用。多韦替尼抑制受体酪氨酸激酶家族成员，包括 FGFR、VEGFR 和 PDGFR，并在包括 GAC 在内的许多实体瘤中表现出抗肿瘤作用。基于白蛋白结合型紫杉醇的抗有丝分裂、抗基质和 EPR 作用，我们研究了多韦替尼在多种 GAC 临床前模型中对白蛋白结合型紫杉醇反应的增强作用。在 MKN-45 皮下异种移植中，白蛋白结合型紫杉醇和多韦替尼对肿瘤生长的抑制率分别为 75% 和 76%。多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇对肿瘤生长有附加抑制作用，导致肿瘤消退（恢复至原始值的 85%）。与对照组（23 天）相比，多韦替尼单药治疗仅使动物存活率（25 天）略有改善，而白蛋白结合型紫杉醇单药治疗或多韦替尼加白蛋白结合型紫杉醇联合治疗分别使动物寿命显著延长 83%（42 天）和 187%（66 天）。皮下肿瘤的 IHC 分析显示，多韦替尼降低了肿瘤细胞增殖和肿瘤血管。体外研究表明，多韦替尼和白蛋白结合型紫杉醇单独使用可降低肿瘤细胞增殖，联合治疗可产生叠加效应。 MKN-45 和 KATO-III 细胞的免疫印迹分析显示，多韦替尼降低了磷酸化 FGFR、磷酸化 AKT、磷酸化 ERK、磷酸化 p70S6K、磷酸化 4EBP1、Bcl-2，并增加了裂解 PARP-1、裂解 caspase-3、p27、Bax、Bim，联合治疗具有附加作用。这些结果表明，FGFR/VEGFR/PDGFR 抑制剂多韦替尼有可能增强白蛋白结合型紫杉醇的抗肿瘤作用，这对临床 GAC 治疗的发展具有重要意义。
Allarity Therapeutics 宣布提交关于和解的 8-K 表格
波士顿（2025 年 1 月 30 日）—Allarity Therapeutics, Inc.（“Allarity”或“公司”）（纳斯达克股票代码：ALLR）是一家 2 期临床阶段制药公司，致力于利用其专有的药物特异性患者选择技术开发个性化癌症治疗，该公司已向美国证券交易委员会（“SEC”）提交了一份 8-K 表格，表明其原则上同意与 SEC 工作人员解决先前披露的 SEC 调查。该和解涉及公司在 2022 财年期间或之前披露的与美国食品药品管理局（“FDA”）的会议，涉及我们于 2021 年向 FDA 提交的 Dovitinib 或 Dovitinib-DRP 新药申请（“NDA”）。与 SEC 工作人员达成的这一原则和解仍需双方就和解文件的最终语言达成一致并获得 SEC 批准。因此，公司强调，我们无法保证该和解协议将按照上述条款最终达成或获得批准。Allarity Therapeutics 首席执行官 Thomas Jensen 表示：“我们很高兴与 SEC 达成了原则协议。该和解协议使我们能够全心全意地推进 stenoparib 的研发，为目前几乎没有或根本没有治疗选择的晚期卵巢癌患者提供新型疗法。正如我们之前宣布的那样，我们第 2 阶段试验中的一些患者接受 stenoparib 治疗的时间已超过 14 个月，这些数据让我们对这种新型分子的前景充满信心，进而也让我们对 Allarity 的前景充满信心。我们现在的主要目标是完成后续试验的设计，我们预计这将推动 stenoparib 向 FDA 注册。” Allarity 的财务状况仍然良好，可以继续开展其核心业务，包括按计划在 2026 年继续开发 stenoparib。完整的 8-K 表格文件可在美国证券交易委员会网站 www.sec.gov 和公司网站 www.allarity.com/sec-filings 上查阅。
在构成菌落刺激因子-1受体
AIM：小分子CSF1R抑制剂在临床开发中，针对癌症治疗剂的临床开发和潜在的铅优化在临床开发中对基于结构的抑制作用抑制菌落刺激因子-1受体（CSF1R），因为CSF1R是一种新型的预测性生物标记物，用于癌症的免疫疗法。方法：化合物是在分子工作环境中通过诱导的拟合对接方案建模的硅（Moe，Moe.V.2015）。CSF1R激酶（蛋白质数据库，ID 4R7H）的3维（3D）X射线结晶结构是从结构生物信息信息学（RSCB）蛋白数据库的研究合作中获得的。Edicotinib，DCC-3014，Arry-382，BLZ-945，Chiauranib，Dovitinib和Sorafenib的3D构象体是从PubChem数据库中获得的。这些结构在Amber10：EHT分子力场中进行了建模，并使用快速准备应用来纠正和优化缺失残基，H-Counts，Termini限额和交替的结构。在CSF1R激酶的共结晶配体附近定义了结合位点。这些化合物通过三角匹配器的放置方法对接，并通过伦敦DG评分函数进行排名。通过诱导的合适方法进一步完善了对接的姿势。使用最低结合评分（ΔG）的姿势用于模拟Discovery Studio Visualer V17.2中的配体相互作用曲线。共结晶的配体以其APO构象对接，并计算出根平方的偏差以验证对接协议。结果：除edicotinib以外，所有7个CSF1R抑制剂与残基MET637相互作用。抑制剂通过与ASP-Phe-Gly（DFG）基序的ASP797相互作用和/或阻碍GLU633和LYS616之间形成的保守盐桥，以自动抑制构象的构象保持CSF1R。DCC-3014，Arry-382，BLZ-945和Sorafenib与CSF1R激酶与最低的结合能结合。结论：嘧啶是与CSF1R残基相互作用的有效抑制剂。DCC-3014和Arry-382具有出色的药物潜力，具有巨大的结构稳定性和亲和力。