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E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的E3连接酶用于靶向蛋白质降解应用的
摘要：使用靶向嵌合体（Protac）和分子胶水降解的靶向蛋白质降解（TPD）已成为一种强大的治疗方式，以消除从细胞中消除引起疾病的蛋白质。protac和分子胶降解器分别采用异性功能或单个小分子，以化学诱导靶蛋白与E3泛素连接酶的近端降低并通过蛋白酶体泛素化并降低特异性蛋白质。虽然TPD是扩展可毒蛋白质组的有吸引力的治疗策略，但人类基因组编码的> 600 E3连接酶中仅相对较少的E3连接酶已被小分子用于TPD应用。在这里，我们回顾了迄今为止已成功利用TPD的现有E3连接酶，并讨论了启用化学蛋白质组学的共价筛选策略，以发现新的E3连接酶招聘人员。我们还提供了数百种E3连接酶内反应性半胱氨酸的化学蛋白质图图，该图可能代表了可能在药理上询问的潜在可韧带位点，以发现其他E3连接酶招聘器。
作者索引
LBA002 Targeting GSPT1 by a novel cereblon E3 ligase modulator for the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Fatemeh Keramatnia 1 , Yunchao Chang 1 , Gisele Nishiguchi 1 , Jaeki Min 1 , Charles Mullighan 1 , Marcus Fischer 1 , Zoran Rankovic 1 , Fatemeh Keramatnia 1 .1田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院。急性淋巴细胞白血病（所有），最常见的儿童癌症和成人第二常见的急性白血病，是由骨髓中未分化的淋巴前体细胞的克隆扩张引起的。尽管大多数儿童期所有病例都具有转录因子（TF）基因突变或重排的克隆遗传改变，但TF改变仍然是困难的治疗靶标。小分子诱导的蛋白质降解是一种新型策略，可以应用于当前不受限制的靶标，例如TF和融合癌蛋白。在此范式中，小分子降解器（Protac或Mocular Glue（MG））重定向细胞的内源性泛素蛋白酶体系统，并诱导靶蛋白或非本地蛋白质的泛素化或非本地底物E3依基酶（Neosubstrate）（Neosubstrate）（Neosubstrate）及其下层蛋白酶质量下生成。最近，据报道，CRBN E3连接酶调节剂CC90009在急性髓细胞性白血病中表现出有效的抗肿瘤活性，从而导致GSPT1（G1至S相变因子）为CRBN Neosubstrate。这些发现表明，MGS针对不同恶性肿瘤中意外漏洞的潜力。我们在一组代表性急性白血病细胞系中对MGL进行筛选，包括CRLF2-重新排列的所有细胞系MHH-CALL-4鉴定了几个活性MG，具有EC50 <5μm。在这里，使用确认的CRBN结合亲和力，使用结构上多样化和独特的MGS（Molecular Glue库（MGL）），我们试图通过表型和蛋白质组学方法鉴定新的CRBN调节剂。Lenalidomide竞争分析和MHH-CALL-4 CRBN击倒细胞证实了这些MGS的CRBN依赖性。在这些化合物中，SJ6986，沙利度胺驱动的磺酰胺在10多个在体外测试的所有细胞系中显示出有效的细胞毒性。TMT-MS蛋白质组学分析将GSPT1/2鉴定为具有高选择性的该化合物的主要靶标。我们接下来在一组衍生的异种移植物（PDX）中测试了SJ6986的活性，该患者具有IGH-CRLF2，EPOR，ATF7IP-JAK2 EX VIVO的重排。所有测试的肿瘤对IC50在纳摩尔范围内的SJ6986高度敏感。NSG小鼠中的PK分析表明SJ6986的迅速吸收和超过80％的口服生物利用度。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。 最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。 在大多数肿瘤模型中， SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。 共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。
E3(*) 域的国防标准化 - AFCEM
1 - E3 标准化 2 - “国防”规范要求的演变 3 - 北约有关 E3 标准化的政策 4 - 欧洲国防工业政策 5 - 新技术的影响 6 - 当前举措和观点 7 - 结论
E3泛素连接酶ASB8促进selinexor诱导的蛋白酶体降解XPO1
Selinexor (KPT-330) 是一种具有强效抗癌活性的 Exportin-1 (XPO1, CRM1) 小分子抑制剂，最近已获得 FDA 批准用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤和弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL)，目前正在对许多其他适应症进行临床研究。由于 selinexor 与其他药物（尤其是硼替佐米和地塞米松）联合使用时经常表现出协同作用，因此采用更全面的方法来发现新的有益相互作用将具有重要价值。此外，对患者进行分层、个性化治疗和改善临床结果需要更好地了解药物反应背后的遗传脆弱性和耐药机制。在这里，我们使用 CRISPR-Cas9 功能丧失化学遗传学筛选来识别慢性粒细胞白血病、多发性骨髓瘤和 DLBCL 细胞系中 selinexor 与药物基因的相互作用。我们发现 TGF β -SMAD4 通路是多发性骨髓瘤细胞对 selinexor 耐药的重要介质。此外，该通路活性较高与接受 selinexor 治疗的多发性骨髓瘤患者的无进展生存期延长相关，这表明 TGF β -SMAD4 通路是预测治疗结果的潜在生物标志物。此外，我们还发现 ASB8（锚蛋白重复序列和 SOCS 盒含 8）是所有测试癌症类型中 selinexor 敏感性的共同调节剂，ASB8 敲除和过表达都会导致 selinexor 过敏。从机制上讲，我们表明 ASB8 促进了 selinexor 诱导的蛋白酶体降解 XPO1。这项研究深入了解了影响 selinexor 治疗反应的遗传因素，并可以支持预测性生物标志物和新药物组合的开发。
E3对PG＆E的2021年野火分配风险模型的评论 清洁电力生产的液化天然气（LNG）替代品 回顾负载模型的概率损失 ore adetimirin 监管和企业案例 - 分布 - 能源 - 上产生在微电网中的作用 缅因州储能市场评估
要查看此改进的明确证据，我们要求PG＆E提供一份清单，以显示其新模型如何改变其缓解措施的地理目标。尽管他们无法提供此信息，但PG＆E描述了使用该模型的内部过程。长期计划过程依赖于主题专家（SME）来制定降低风险措施，并且在共享和讨论模型结果的风险建模团队与中小型企业之间进行了多次会议和讨论。但是，PG＆E没有保留任何正式的前后记录，无法清楚地证明对建议或建造的模型影响。使用中小企业制定缓解措施与公用事业行业的标准实践一致，用于制定分配风险措施。
载脂蛋白E3和E4同工型在对抗内毒素
载脂蛋白E（APOE）分布在各种人体组织中，在脂质代谢中起着至关重要的作用。最近的涉及量已经发现了APOE功能的另一个方面，揭示了其在宿主防御细菌感染中的作用。为了评估APOE3和APOE4的抗菌属性，我们使用铜绿假单胞菌和大肠杆菌进行了抗菌测定。探讨了来自大肠杆菌的ApoE同工型和脂多糖（LPS）之间的相互作用，我们进行了多个实验，包括凝胶移位分析，CD和荧光光谱。此外，通过原子分辨率分子动力学模拟，APOE同工型与LPS之间的相互作用进一步确定。LPS的存在诱导了APOE同工型的聚集，这是通过特定淀粉样蛋白染色以及荧光和电子显微镜确认的现象。通过体外和体内实验研究了APOE3/4同工型的清除作用。总而言之，我们的研究确定，与APOE3相比，APOE同工型与LPS具有与LPS的结合，对APOE4观察到更为明显的APED和复杂形成。此外，我们的数据表明，ApoE同工型通过聚集中和LPS，导致在实验动物模型中减少局部炎症。此外，两种同工型都表现出对铜绿假单胞菌和大肠杆菌生长的抑制作用。这些发现为人体中APOE的多功能性提供了新的见解，尤其是在细菌感染过程中其在先天免疫中的作用。
一种评估E3连接酶用于靶向蛋白质降解
抽象评估靶蛋白降解（TPD）的潜在〜700 E3连接酶的适用性的主要挑战之一是缺乏针对每个E3连接酶的粘合剂。在这里，我们将遗传密码扩展（GCE）用于编码含四嗪的非典型氨基酸（TET-NCAA）位点特定于E3连接酶，可以通过在活着的细胞中与新的蛋白质蛋白质培养细胞一起将其连接到新的植物蛋白质蛋白培养细胞中。可以用Neo-Substrate的TPD评估所得的E3连接酶最小化和功能化的最小化和功能化。我们证明，用可单击的TET-NCAA编码的CRBN可以在已知的免疫调节药物（IMID）中或跨表面编码，可以共价连接到STCO-LINKER-JQ1和招募BRD2/4的crbn介导的降解，以表明CRBN的高塑料tpd。降解效率取决于在CRBN上编码的TET-NCAA的位置以及接头的长度，显示了这种方法在绘制E3连接酶表面识别最佳TPD口袋的能力。这种Elef-脱脂剂的方法不仅具有维持E3连接酶的天然状态，而且还允许在细胞内条件下对E3连接酶和靶蛋白伴侣进行询问，并且可以应用于任何已知的E3连接酶。关键字：泛素 - 蛋白酶体系统，靶向蛋白质降解，E3连接酶，Cereblon，遗传代码扩展，四嗪单击化学
E3 泛素连接酶 Cbl-b 预测乳腺癌的良好预后
结果：在 54.1% (158/292) 的乳腺癌组织样本中检测到 Cbl-b 表达。Cbl-b 表达与 DFS 相关（p = 0.033），但与本研究中已知的临床病理因素无显著相关性。对数秩分析表明，Cbl-b 表达与更好的 OS（p = 0.013）和 DFS（p = 0.016）相关。多变量分析表明，Cbl-b 表达是乳腺癌的独立预后因素。我们构建的用于预测 OS 的列线图结合了 Cbl-b 表达、年龄、肿瘤大小、淋巴结转移和组织学分级。除肿瘤大小外，所有上述因素和诊断日期都用于构建 DFS 列线图。列线图的 C 指数分别为 0.735 和 0.678。我们的新临床模型在预测 OS 方面优于 TNM 分期。
HGIDGID4 E3泛素连接酶配合物靶标ARHGAP11A调节细胞迁移
人类CTLH/GID（HGID）复合物作为调节多个细胞过程的重要E3连接酶，包括细胞周期进程和代谢。但是，由HGID控制的生物学功能范围仍未开发。在这里，我们使用接近性依赖性生物素化（BioID2）来识别与HGID复合物相互作用的蛋白质，其中包括以口袋依赖性方式结合GID4的底物可以进行。生物化学和细胞分析表明，HGID GID4 E3连接酶结合并泛素化Arhgap11a，从而将此RhoGap靶向蛋白酶体降解。的确，GID4耗尽或阻碍使用PFI-7 In-Hibor的GID4底物结合袋稳定Arhgap11a蛋白质，尽管它没有功能性N末端DEGRON。有趣的是，GID4失活通过增加细胞外围的Arhgap11a水平而损害细胞运动，并导致细胞的运动，在该细胞周围会使RhoA失活。一起，我们确定了广泛的HGID GID4 E3连接酶亚曲线，并发现了通过靶向ARHGAP11A来调节细胞迁移的HGID GID4 E3连接酶的独特功能。