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LBA002 Targeting GSPT1 by a novel cereblon E3 ligase modulator for the treatment of Acute Lymphoblastic Leukemia Fatemeh Keramatnia 1 , Yunchao Chang 1 , Gisele Nishiguchi 1 , Jaeki Min 1 , Charles Mullighan 1 , Marcus Fischer 1 , Zoran Rankovic 1 , Fatemeh Keramatnia 1 .1田纳西州孟菲斯的圣裘德儿童研究医院。急性淋巴细胞白血病（所有），最常见的儿童癌症和成人第二常见的急性白血病，是由骨髓中未分化的淋巴前体细胞的克隆扩张引起的。尽管大多数儿童期所有病例都具有转录因子（TF）基因突变或重排的克隆遗传改变，但TF改变仍然是困难的治疗靶标。小分子诱导的蛋白质降解是一种新型策略，可以应用于当前不受限制的靶标，例如TF和融合癌蛋白。在此范式中，小分子降解器（Protac或Mocular Glue（MG））重定向细胞的内源性泛素蛋白酶体系统，并诱导靶蛋白或非本地蛋白质的泛素化或非本地底物E3依基酶（Neosubstrate）（Neosubstrate）（Neosubstrate）及其下层蛋白酶质量下生成。最近，据报道，CRBN E3连接酶调节剂CC90009在急性髓细胞性白血病中表现出有效的抗肿瘤活性，从而导致GSPT1（G1至S相变因子）为CRBN Neosubstrate。这些发现表明，MGS针对不同恶性肿瘤中意外漏洞的潜力。我们在一组代表性急性白血病细胞系中对MGL进行筛选，包括CRLF2-重新排列的所有细胞系MHH-CALL-4鉴定了几个活性MG，具有EC50 <5μm。在这里，使用确认的CRBN结合亲和力，使用结构上多样化和独特的MGS（Molecular Glue库（MGL）），我们试图通过表型和蛋白质组学方法鉴定新的CRBN调节剂。Lenalidomide竞争分析和MHH-CALL-4 CRBN击倒细胞证实了这些MGS的CRBN依赖性。在这些化合物中，SJ6986，沙利度胺驱动的磺酰胺在10多个在体外测试的所有细胞系中显示出有效的细胞毒性。TMT-MS蛋白质组学分析将GSPT1/2鉴定为具有高选择性的该化合物的主要靶标。我们接下来在一组衍生的异种移植物（PDX）中测试了SJ6986的活性，该患者具有IGH-CRLF2，EPOR，ATF7IP-JAK2 EX VIVO的重排。所有测试的肿瘤对IC50在纳摩尔范围内的SJ6986高度敏感。NSG小鼠中的PK分析表明SJ6986的迅速吸收和超过80％的口服生物利用度。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。 最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。 在大多数肿瘤模型中， SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。 共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。PD研究在IGH-CRLF2 PDX中显示出治疗后48小时内GSPT1的剂量依赖性降解。最后，我们检查了6种不同的PDX中SJ6986的抗肿瘤活性，代表所有人的高风险亚型，包括近单倍体，低h-高dip虫，CRLF2重键和重排，在体内28天。SJ6986能够以1 mg/kg剂量大大减轻肿瘤负担。共同确认，SJ6986是一种新型的CRBN调节剂和潜在的治疗剂，它通过靶向具有高选择性和效力的GSPT1蛋白来治疗所有人。
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