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表皮生长因子受体（EGFR）是肿瘤 - 抑制剂E3连接酶FBXW7
fbxW7是一种E3泛素连接酶，靶向蛋白质组的蛋白质 - 介导的脱脂型，并在各种癌症类型中突变。在这里，我们使用CRISPR基础编辑器在人类结肠器官中引入不同的FBXW7热点突变。在功能上，FBXW7突变使OGF的EGF依赖性依赖性依赖约10,000倍。组合的跨文字组和蛋白质组学分析显示，FBXW7突变体中EGFR蛋白的稳定性增加。在EGFR的细胞质尾部存在两个不同的磷降脱粘剂基序。这些磷酸化基序中的突变发生在人类癌症中。crispr- T693处的磷降脱磷脂基序的破坏降低了EGFR降解和EGF生长因子依赖性。FBXW7突变类器官对EGFR -MAPK抑制剂的敏感性降低。这些观察结果在CRC衍生的类器官线中得到了进一步加强，并在用panitumumab治疗的一组患者中进行了验证。我们的数据暗示FBXW7突变通过禁用EGFR营业额来降低EGF的依赖性。
大豆GMSAUL1，真正的U-Box E3连接酶...
摘要：E3泛素连接酶在植物免疫中起重要作用，但以前尚未研究它们在大豆中的作用。在这里，我们使用了豆荚病毒病毒（BPMV）介导的病毒诱导的基因沉默（VIGS）来研究大豆中GM Saul1（衰老相关的E3泛素连接酶1）同源物的功能。同时同时沉默了两个密切相关的SAUL1同源物时，大豆植物显示出自动免疫表型，这些表型显着缓解了高温，这表明GM Saul1a/1b可能会受到R蛋白的保护。有趣的是，沉默的GMSAUL1A/1B导致GM MPK6的激活降低，但GM MPK3的激活增加而响应于GMMPK22，这表明GM MPK3的激活很可能导致GM Saul1a/1b-Sbiled植物中观察到的激活免疫。此外，我们提供了GM Saul1a是一个振奋的E3连接酶的证据。共同表明，GM Saul1在调节大豆的细胞死亡和免疫力中起负面作用。
Microsoft 365 E3 3年提交启动和加速促销
Microsoft 365 E3 3年（三年期）承诺在CSP中推出，以进一步使合作伙伴加速其Microsoft 365 E3 1实践，Microsoft正在CSP渠道中引入Microsoft 365 E3的3年（三年展）承诺订阅。这些SKU将于CSP合作伙伴于2024年9月1日在东盟的日本，韩国，印度，LATAM和精选市场上与客户进行交易。Microsoft也很高兴宣布这些新推出的M365 E3 3年任期SKU的新促销报价。除了CSP加速M365 E3 E3 15％2折扣目前可用的年度订阅外，CSP合作伙伴还可以在与合格的客户购买M365 E3 E3 E3 3yr term skus的合格客户进行交易时，还可以获得M365 E3的净净值3。是从本地软件加速客户迁移还是从合格的Office 365订阅中销售客户，合作伙伴都可以利用年度任期和3年任期CSP M365 E3促销活动来赢得交易。由于Microsoft 365 E3仍然是现代工作场所的生产力和安全应用程序的基础套件，因此新推出和打折的3年订阅为合作伙伴提供了额外的杠杆，以优先考虑长期价格可预测性。
CRISPR 激活筛选将 FBXO22 鉴定为支持靶向蛋白质降解的 E3 连接酶
靶向蛋白质降解 (TPD) 代表了一种有效的化学生物学范例，它利用细胞降解机制以药理学方式消除特定的目标蛋白质。尽管已发现多种 E3 连接酶可促进 TPD，但仍迫切需要使可用于此类应用的 E3 连接酶库多样化。这种扩展将扩大潜在蛋白质靶标的范围，以适应具有不同亚细胞定位和表达模式的靶标。在本研究中，我们描述了一种基于 CRISPR 的转录激活筛选，重点是人类 E3 连接酶，目的是识别可以促进异双功能化合物介导的靶标降解的 E3 连接酶。这种方法使我们能够解决在缺乏所需 E3 连接酶或所需 E3 连接酶水平较低的特定细胞系中研究候选降解分子的局限性。通过这种方法，我们确定了一种候选的蛋白水解靶向嵌合体 (PROTAC)，22-SLF，当 FBXO22 基因转录被激活时，它会诱导 FKBP12 的降解。22-SLF 以 FBXO22 依赖的方式在多种癌细胞系中诱导内源性 FKBP12 的降解。后续的机制研究表明，22-SLF 与 FBXO22 中的 C227 和/或 C228 相互作用以实现目标降解。最后，我们通过有效降解另一种内源性蛋白质 BRD4 证明了基于 FBXO22 的 PROTAC 的多功能性。这项研究揭示了 FBXO22 是一种 E3 连接酶，能够通过亲电 PROTAC 支持配体诱导的蛋白质降解。我们开发的平台可以通过识别促进小分子诱导或内源性蛋白质降解的 E3 连接酶来轻松应用于阐明蛋白质降解途径。
div> Decitabine的细胞毒性，并通过SUMO依赖性E3连接酶Topors
核苷类似法替滨（或5-Aza-DC）用于治疗几种血液癌。将其三磷酸化并掺入DNA后，5-Aza-DC诱导共价DNA甲基转移酶1 DNA - 蛋白交联（DNMT1-DPC），从而导致DNA低甲基化。然而，5-aza-DC的临床结果有所不同，复发很常见。使用基因组尺度CRISPR/CAS9屏幕，我们绘制确定5-Aza-DC灵敏度的因素。毫无疑问，我们发现DCMP Deaminase DCTD的丢失会引起5-AZA-DC抗性，这表明5-Za-dump的产生是细胞毒性的。结合了DCTD脱氧细胞中随后的遗传筛选的结果，以及鉴定DNMT1-DPC-近端蛋白质组的鉴定，我们发现了泛素和SUMO1 E3连接酶，TOPOSE，TOPORS，TOPORS，TOPORS，TOPORS，作为新的DPC修复因子。TOPORS被招募到Sumoymet的DNMT1-DPC并促进其降解。我们的研究表明，当DPC修复受到损害时，5-Aza-DC诱导的DPC会引起细胞毒性，而野生型细胞中的细胞毒性则来自扰动的核苷酸代谢，潜在地奠定了未来对预测性生物标记治疗的基础的基础。
N-Degron途径的二肽基肽酶和E3连接酶配合以调节蛋白质稳定性
n-脱绿素是位于蛋白质N末端的短序列，可介导E3连接酶（E3S）与底物的相互作用以促进其蛋白水解。可以很好地确定，可以在蛋白酶裂解后暴露于n-脱绿素，以允许E3识别。但是，我们关于蛋白质和E3如何在蛋白质质量控制机制中合作的知识仍然很少。使用系统的方法监测N末端组文库的蛋白质稳定性，我们发现第三n末端位置（以下简称“ P+3”）的脯氨酸残基会促进不稳定性。遗传扰动鉴定出二肽基肽酶DPP8和DPP9以及N-Degron途径的主要E3S，UBR蛋白，是P+3轴承底物的调节剂。有趣的是，P+3 UBR底物对分泌蛋白显着富集。我们发现，分泌蛋白依赖于信号肽（SP）的靶向蛋白包含其SP中的“内置” N-Degron。此Degron在易位失败到指定的隔室后被DPP8/9暴露，从而使UBR可以清除错误定位的蛋白质。
基于泛素特异性蛋白酶、信号通路和 E3 连接酶的非小细胞肺癌靶向治疗
肺癌是全球最常见的恶性肿瘤之一，死亡率最高，每年约有160万人死于肺癌，其中85%死于非小细胞肺癌（NSCLC）。目前，NSCLC的常规治疗方法包括放疗、化疗、靶向治疗和手术，但耐药性和肿瘤侵袭或转移常常导致治疗失败。泛素-蛋白酶体通路（UPP）在肿瘤的发生和发展中起着重要作用，上调或抑制参与UPP的蛋白质或酶可促进或抑制肿瘤的发生和发展。泛素特异性蛋白酶（USP）作为UPP的调控者，主要通过去泛素化抑制蛋白酶体对靶蛋白的降解，从而发挥致癌或抗癌作用。本文就USP在NSCLC发生发展中的作用以及相应的靶向药物、PROTAC和小分子抑制剂在NSCLC治疗中的潜力进行综述。
其他lba002针对GSPT1的新型Cereblon E3 ...
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基于 CUL4B 的 E3 泛素连接酶通过募集磷酸化特异性 DCAF 来调节有丝分裂和大脑发育
旁系同源物 CUL 4 A 和 CUL 4 B 组装 cullin-RING E 3 泛素连接酶 (CRL) 复合物，调节多种染色质相关的细胞功能。尽管它们结构相似，但我们发现 CUL 4 B 独特的 N 端延伸在有丝分裂期间被大量磷酸化，而磷酸化模式在导致 X 连锁智力残疾 (XLID) 的 CUL 4 BP 50 L 突变中受到干扰。表型表征和突变分析表明，CUL 4 B 磷酸化是有效进行有丝分裂、控制纺锤体定位和皮质张力所必需的。虽然 CUL 4 B 磷酸化触发染色质排斥，但它促进与肌动蛋白调节剂和两个以前未被认识的 CUL 4 B 特异性底物受体 (DCAF) LIS 1 和 WDR 1 的结合。事实上，共免疫沉淀实验和生化分析表明 LIS 1 和 WDR 1 与 DDB 1 相互作用，并且 CUL 4 B 的磷酸化 N 端结构域增强了它们的结合。最后，人类前脑类器官模型表明 CUL 4 B 是形成与前脑分化开始相关的稳定脑室结构所必需的。总之，我们的研究发现了以前未被发现的与有丝分裂和大脑发育相关的 DCAF，它们通过磷酸化依赖机制特异性结合 CUL 4 B，但不结合 CUL 4 BP 50 L 患者突变体。
利用 E3 连接酶 KLHDC2 针对目标蛋白质...
通过 PROTAC（蛋白水解靶向嵌合体）和分子胶小分子进行靶向蛋白质降解 (TPD) 是一种新兴的治疗策略。为了扩大可用于 TPD 的 E3 连接酶名单，我们描述了靶向 E3 连接酶 KLHDC2 的小分子配体的发现和生化表征。此外，我们将这些 KLHDC2 靶向配体功能化为基于 KLHDC2 的 BET 家族和 AR PROTAC 降解剂，并展示了 KLHDC2 依赖的靶蛋白降解。此外，我们还深入了解了 KLHDC2 E3 连接酶复合物的组装。通过生化结合研究、X 射线晶体学和低温电子显微镜，我们表明 KLHDC2 E3 连接酶组装成通过其自身 C 末端结合在一起的动态四聚体，并且该组装可以通过底物和配体的结合进行调节。