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靶向 HER3 以克服 NSCLC 中的 EGFR TKI 耐药性
受体酪氨酸激酶 (RTK) 在细胞信号传导和致癌进展中起着至关重要的作用。表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂 (EGFR TKI) 已经成为患有 EGFR 致敏突变的晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的标准治疗方法，但耐药性经常在 10 至 14 个月之间出现。这种耐药性的一个重要因素是 EGFR 家族成员人类 EGFR 3 (HER3) 的作用。尽管 HER3 具有重要意义，但有效的靶向治疗仍在发展中。本综述旨在通过深入研究 HER3 对 EGFR TKI 耐药性的关键贡献并聚焦新兴的以 HER3 为中心的治疗途径，包括单克隆抗体 (mAb)、TKI 和抗体-药物偶联物 (ADC)，来弥补这一空白。初步结果表明，HER3 特异性治疗与 EGFR TKI 相结合可增强抗肿瘤效果，从而提高耐药病例的客观缓解率 (ORR) 并延长总生存期 (OS)。采用 HER3 靶向疗法代表了对抗 EGFR TKI 耐药的变革性方法，并强调了进一步研究以优化患者分层和了解耐药机制的重要性。
ROS 介导的 EGFR 靶向纳米二氧化铈的抗癌作用
图 7 FITC 标记的 EGF-纳米粒子（绿色）的共聚焦成像，显示 HT-1080 细胞的细胞摄取（蓝色：Hoechst）（每个时间点：顶行 = 20 X，底行 = 63 X；比例尺：20 μ m [20 X] 和 10 μ m [63 X]；20 X 和 63 X 图像是在不同的视野 (FoV) 下拍摄的，因此每个细胞中的纳米粒子密度不能直接比较）。EGF，表皮生长因子；FITC，荧光素-5-异硫氰酸酯。
如何管理 EGFR 和 HER2 外显子 20 插入...
EGFR 外显子 20 插入突变 (Ex20ins) 和 HER 2 突变是非小细胞肺癌 (NSCLC) 的致癌基因依赖亚型的特征，通常与从不吸烟或少量吸烟史、女性和腺癌组织学有关。尽管如此，Ex20ins 突变和 HER 2 突变晚期 NSCLC 仍然难以治疗，原因多种多样。首先，需要先进的诊断工具（例如下一代测序）来识别这些相对罕见的分子驱动因素。其次，需要高活性靶向药物，当用作一线疗法时，这些药物可能会显著改变患者的预后。事实上，尽管迄今为止已有少数靶向药物被证实对这些患者具有抗肿瘤活性，主要是选择性人类表皮受体酪氨酸激酶抑制剂，如波齐替尼和莫博赛替尼（用于两种分子改变）、单克隆抗体，如阿米凡他单抗（用于 Ex20ins），以及抗体-药物偶联物，如曲妥珠单抗德鲁替康（用于 HER2 突变体），但它们大多仅限于临床用于接受过治疗的患者。最后，Ex20ins 靶向药物或 HER2 靶向药物可能难以在全球不同国家或地区获得。
一项探索 EGFR 在卵巢癌中的作用的计算机模拟研究
ERbB 家族受体酪氨酸激酶在多种实体瘤的形成中发挥作用，包括表皮生长因子受体 (EGFR)（也称为 HER1/ErbB1）、人 EGFR2 (HER2/neu)/ERbB2、HER3/ErbB3 和 HER4/ErbB4。7 这四种 HER 受体在癌症中都发挥着重要作用，并通过细胞增殖、存活、迁移、粘附和分化促进肿瘤形成。活化 HER 的受体后信号传导包括四种代表性途径：Ras-Raf/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 和信号转导和转录激活 (STAT) 途径、磷脂酰肌醇 3-激酶 (PI3K)/蛋白激酶 B (AKT)/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白 (mTOR) 途径和磷脂酶 Cγ (PLCγ) 途径。 EGFR 以及其他 HER 家族成员的突变、基因扩增和蛋白质过度表达与致癌作用有关。EGFR 和 HER2 的过度表达和/或突变在包括卵巢癌在内的多种实体肿瘤中都很明显，并且具有治疗意义。
对设计的苯咪唑衍生物的分子对接分析为EGFR
摘要非小细胞肺（NSCL）和结直肠癌经常与表皮生长因子受体（EGFR）的致癌激活相关，这是受体酪氨酸激酶（RTK）家族的成员。当前的酪氨酸激酶抑制剂（TKI）容易受到耐药性突变的影响，并诱导了对正常EGFR S的细胞毒性作用。带嘌呤的苯咪唑的同余性质具有模仿基于嘌呤的ATP的结合模式并防止其与EGFR活性位点的接触的巨大潜力。在这里，我们报告了50种设计的苯咪唑衍生物以及Gefitinib和ATP的分子对接，以分析和比较EGFR WT和T790M活性位点的结合模式。配体的设计基于我们先前的研究，我们建议评估与双键接头的酮和氨基 - 苯并咪唑，以及在各个位置附有电子捐赠和电子撤回的苯基基团。对接模拟表明，酮苯并咪唑在两个EGFR配合物中占据了前十名最高结合亲和力。与其他具有-8.1（7C）和-7.8（11C）KCAL/MOL在EGFR WT中的结合能相比，具有更稳定的复合物的磺酰基取代基的存在，eGFR WT中的结合能，-8.3（7d）和-8.4（7d）和-8.4（1c）kcal/mol for t790m t790m for T790m。对苯咪唑的取代影响不仅有助于氢键和疏水相互作用，而且还对经常被转化的范德华力的力，这些力是负责苯并咪唑与EGFR结合口袋的形状互补性的负责。
靶向肝细胞癌中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号
摘要：肝细胞癌 (HCC) 的发病率稳步上升，对全球健康构成重大威胁。HCC 的发展是一个多方面、多步骤的过程，涉及各种信号级联的改变。近年来，在理解肝癌发生中起核心作用的分子信号通路方面取得了重大进展。特别是，HCC 中的 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路重新引起了基础和临床研究人员的关注。体外和体内临床前研究表明，在人类 HCC 细胞中靶向该信号通路的关键成分是有效的。因此，用小分子抑制剂靶向这些信号通路有望成为 HCC 患者的潜在治疗选择。在这篇综述中，我们探讨了最近在理解 EGFR/PI3K/AKT/mTOR 信号通路在 HCC 中的作用方面的进展，并根据临床前研究评估了针对该信号级联作为 HCC 治疗潜在策略的有效性。
治疗诱导的转分化促进胶质瘤生长，不依赖于 EGFR 信号传导
7 病理学和实验室医学系，北岸大学医院和长岛犹太医学中心，诺斯韦尔健康中心，莱克萨克塞克斯，霍夫斯特拉/诺斯韦尔唐纳德和芭芭拉扎克医学院，纽约州 11042，美国
通过靶向血管紧张素转换酶和 EGFR 转录激活进行肝细胞癌化学预防
肝细胞癌 (HCC) 是肝硬化患者的主要死因，目前尚无针对该病的化学预防策略。最近，我们开发了一个简单的基于人体细胞的系统，用于模拟临床预后肝脏特征 (PLS)，以预测肝病进展和 HCC 风险。在之前的研究中，我们将基于细胞的系统应用于药物发现，并确定卡托普利（一种获批的血管紧张素转换酶 (ACE) 抑制剂）是 HCC 化学预防的候选化合物。在这里，我们探索了 ACE 作为 HCC 化学预防的治疗靶点。在二乙基亚硝胺 (DEN) 大鼠肝硬化模型和基于饮食的非酒精性脂肪性肝炎 (NASH 诱导) 肝癌大鼠模型中，卡托普利减轻了肝纤维化并有效阻止了肝病进展为 HCC。对肝硬化大鼠肝组织的 RNA-Seq 分析发现，卡托普利抑制了介导纤维化、炎症和致癌作用的通路表达，包括表皮生长因子受体 (EGFR) 信号传导。肝病模型中的机制数据揭示了血管紧张素对 EGFR 通路的交叉激活。卡托普利显著逆转了晚期纤维化患者肝组织中 PLS 的 HCC 高风险状态，证实了该方法的临床可转化性。卡托普利在临床前模型中有效防止纤维化肝病向 HCC 发展，是一种通用且安全的 HCC 化学预防候选药物。
gr胶质母细胞瘤的EGFR改变在抗肿瘤免疫调节中起作用
表皮生长因子受体（EGFR）是胶质母细胞瘤（GBM）中最常见的基因，它在肿瘤发育和抗肿瘤免疫反应中起着重要作用。虽然针对EGFR信号通路及其下游关键分子的当前分子靶向疗法尚未显示出GBM中有利的临床结果。虽然肿瘤免疫疗法，尤其是免疫检查点抑制剂，但在许多癌症中都显示出耐用的抗肿瘤反应。然而，携带EGFR改变的患者的临床效率受到限制，表明EGFR信号传导可能涉及肿瘤免疫反应。最近的研究表明，EGFR的改变不仅促进了肿瘤微环境（TME）中的GBM细胞增殖，而且还会影响免疫成分，从而导致免疫抑制细胞募集（例如M2-like TAMS，MDSC，MDSC和TREG和TREG），以及TT和NK细胞的抑制。此外，EGFR的改变上调了免疫抑制分子或细胞因子（例如PD-L1，CD73，TGF- B）的表达。本综述探讨了EGFR改变在建立免疫抑制性TME中的作用，并希望为将靶向的EGFR抑制剂与GBM的免疫疗法相结合提供理论基础。
免疫检查点抑制剂治疗和动脉粥样硬化心血管疾病：新兴的临床问题
人类白细胞抗原分子在肿瘤细胞表面显示的抽象背景新抗原（NEOAG）肽显示出精致的肿瘤特异性，并可能引起T细胞介导的肿瘤排斥。但是，在患者之间预计很少有NEOAGS可以共享，并且在疫苗接种的背景下，迄今为止没有新的NEOAg显示出治疗价值。方法我们在这里报告了24期III/IV期非小细胞肺癌（NSCLC）患者的个性化新肽疫苗接种（PPV）的I期试验，这些患者以前在多种常规疗法（包括手术，放射线，化学疗法，化学疗法和酪氨酸酶抑制剂）（TKIS）（TKIS）中以前进展。该试验的主要终点评估了个性化疫苗接种方法的可行性，耐受性和安全性，以及次要试验终点评估了肿瘤特异性免疫反应性和临床反应。在16例表皮生长因子受体（EGFR）突变的患者中，与PPV同时发生的9次持续TKI治疗，而7例仅接受PPV。在参加试验的29名患者中，有24例用个性化的NEOAG肽免疫。除了在三名患者中观察到的瞬态皮疹，疲劳和/或发烧外，未观察到其他与治疗相关的不良事件。无进展的中位数生存期和24例接种疫苗的总生存期分别为6.0和8.9个月。在开始PPV后的3-4个月内，观察到七个基于恢复的客观临床反应，包括一项完全反应。值得注意的是，所有七个临床应答者均患有EGFR肿瘤，其中包括四名与PPV同时继续进行TKI治疗的患者。免疫监测表明，七名反应患者中有五名显示疫苗诱导的T细胞反应针对EGFR NEOAG肽。此外，在四名反应患者中，证明两个高度共享的EGFR突变（L858R和T790M）是免疫原性的