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World File Search SystemEPHA2
使用新型抗体导向纳米治疗剂靶向治疗膀胱癌中的 EphA2
1 Merrimack Pharmaceuticals, Inc.，美国马萨诸塞州剑桥 02142；wskamoun@hotmail.com（WK）；epswindell@gmail.com（ES）；christinepien@yahoo.com（CP）；lluus3@gmail.com（LL）；jasoncain25@gmail.com（JC）；minhthu671@gmail.com（MP）；zhaohua.huang@gmail.com（ZRH）；tsuresh_kumar@yahoo.com（SKT）；akoshkaryev@akageramed.com（AK）；v.askoxylakis@gmail.com（VA）；dkirpo@earthlink.net（DBK）；troy.bloom@comcast.net（TB）；zalutskaya@gmail.com（AZ）2 西北大学发展治疗核心设施，美国伊利诺伊州埃文斯顿 60208； i-kandela@northwestern.edu 3 哈佛医学院麻省总医院，波士顿，马萨诸塞州 02115，美国；mminokenudson@partners.org 4 加利福尼亚大学旧金山分校麻醉与药物化学系，旧金山，加利福尼亚州 94110，美国；Jim.Marks@ucsf.edu 5 罗斯威尔帕克癌症研究所，纽约 14203，美国；wiam.bshara@roswellpark.org（WB）；carl.morrison@omniseq.com（CM）* 通信地址：ddrummond@merrimack.com；电话：+ 1-617-803-8887 † 这些作者的贡献相同。
EphA2 是乳腺癌骨转移性疾病的临床相关靶点
1 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院癌症生物学系 2 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院范德堡骨生物学中心 3 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院范德堡-英格拉姆癌症中心 4 美国佛罗里达州坦帕 H. Lee Mof fi tt 癌症中心肿瘤生物学系 5 英国牛津大学 Botnar 研究中心 6 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院放射学和范德堡成像科学研究所 7 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院医学系、风湿病和免疫学分部 8 美国田纳西州纳什维尔范德堡大学医学院临床药理学分部 9 田纳西河谷医疗系统 (VISN 9) 退伍军人事务部美国田纳西州纳什维尔
文章 通过 EphA2 二聚体激动剂治疗胰腺癌
摘要：最近，我们报道了有效的 EphA2 靶向化合物，并证明此类药物的二聚体在细胞测定中与单体相比可以表现出显著增加的激动剂活性。在这里，我们进一步表征了二聚体化合物在结构、生化和细胞水平上的活性。特别是，我们提出了二聚体药物激活受体的机制结构模型，并表征了大多数有效化合物在胰腺癌细胞系中诱导 EphA2 激活和降解的影响。这些细胞研究表明，通过使用二聚体天然配体（ephrinA1-Fc）或我们的合成激动剂二聚体治疗，可以在 EphA2 敲除细胞中逆转受体诱导的促迁移作用。基于这些数据，我们得出结论，所提出的药物具有与标准治疗相结合作为潜在治疗方法的巨大潜力，这些药物可以帮助抑制细胞迁移和肿瘤转移的主要驱动因素。最后，我们还发现，与 ephrinA1-Fc 类似，二聚体药物可引起 EphA2 受体的持续内化，因此，通过适当的衍生化，它们也可用于选择性地向胰腺肿瘤递送化疗。
蛋白质组学揭示 EPHA2 是获得性西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞系的潜在新型治疗靶点
摘要背景在转移性结直肠癌 (mCRC) 中，对抗 EGFR 靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗 (CET)）的获得性耐药性通常是由激活 RAS 基因 KRAS 或 NRAS 的改变引起的。迄今为止，还没有出现有效的后续治疗方案来治疗这种耐药情况下的 mCRC。方法为了发现二线靶向治疗的潜在靶点，我们使用质谱蛋白质组学来阐明在已建立的获得性 KRAS 相关 CET 耐药细胞模型中的激酶组重编程。结果这种 CET 耐药性通过激酶组的显著变化来反映，其中大多数变化在每个细胞系中都是独特的。有趣的是，所有研究的耐药细胞系都显示出 Ephrin A 型受体 2 (EPHA2) 的上调，这是一种众所周知的进展特征驱动因素。预期的耐药细胞系表现出迁移增加（p < 0.01），而通过使用 RNA 干扰 (RNAi)（p < 0.001）、ephrin-A1 刺激（p < 0.001）、达沙替尼（p < 0.01）或抗 EPHA2 抗体治疗（p < 0.001）靶向 EPHA2 信号轴可显着降低迁移率，从而确定它是获得性 CET 耐药的 mCRC 中的可操作靶点。结论这些结果突出了 EPHA2 及其在具有 KRAS 基因突变的获得性 CET 耐药的 mCRC 中的作用，并支持将其用作未来精准医疗疗法开发的潜在可操作靶点。
针对 EphA2 的新型自行车毒素结合物 (BT5528) 在晚期实体肿瘤患者中首次进行 I 期剂量递增研究的结果
（NCT02575261）和使用中性脂质体小干扰 RNA 递送实体瘤的 EphA2 基因靶向（NCT01591356）。两项研究均提前终止，但迄今为止尚无数据发布。抗 EphA2 抗体 DS-8895a 在晚期或转移性 EphA2 阳性实体瘤患者中进行了研究。未达到最大耐受剂量 (MTD)，安全性数据包括血小板减少、感觉减退、低血压、外周寒冷、恶心、呕吐和输液反应。17 由于肿瘤摄取不良，该抗体的进一步开发被迫停止。18 MM-310（一种含有多西紫杉醇的 EphA2 抗体靶向纳米脂质体）的研究因累积性周围神经病变而终止。 19 最后，一项关于 MEDI-547（一种由奥瑞他汀（细胞毒素）和 EphA2 单克隆抗体组成的抗体药物偶联物 (ADC)）的研究因治疗相关的出血和凝血缺陷而终止。20
子宫内膜癌的 EphA2 和 HDAC 靶向联合治疗
1 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心妇科肿瘤学和生殖医学系，美国德克萨斯州休斯顿 77030；rjoseph7@mdanderson.org（RJ）；santy2407@gmail.com（SKD）；sumamaheswaran@mdanderson.org（SU）；lsmangala@mdanderson.org（LSM）；ebayraktar@mdanderson.org（EB）；wyutuandr@gmail.com（YW）；yliu32@mdanderson.org（YL）；mkim3@mdanderson.org（MSK）；scorvigno@mdanderson.org（SC）；fosterki13@gmail.com（KF）；phanjra@mdanderson.org（PH）；tvu9@mdanderson.org（TCV）；mamur@utexas.edu（MAC）； swestin@mdanderson.org (SNW) 2 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心 UTHealth 休斯顿生物医学科学研究生院，美国德克萨斯州休斯顿 77030 3 德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心实验治疗学系，美国德克萨斯州休斯顿 77030；crodriguez2@mdanderson.org (CR-A.)；pamero@mdanderson.org (PA)；glopez@mdanderson.org (GL-B.) 4 高通量研究和筛选中心，转化癌症研究中心，德克萨斯 A&M 健康科学中心，生物科学与技术研究所，美国德克萨斯州休斯顿 77030；nnguyen@tamu.edu (NN)；repowell@tamu.edu (RTP)；msobieski@tamu.edu (MS)； cstephan@ibt.tamhsc.edu (CS) * 通讯地址：asood@mdanderson.org；电话：+1-713-745-5266 † 这些作者对这项工作做出了同等贡献。‡ 当前地址：印度国家动物生物技术研究所，海得拉巴 500029。
BT5528，一种针对 EphA2 的自行车毒素结合物 (BTC)
Bicycles® 是一种新型治疗剂：通过化学支架约束的双环肽，具有结构稳定性，因此具有与抗体相当的高亲和力和选择性。Bicycles 体积小（1.5-3 kDa），可快速渗透和渗出组织。Bicycles 是完全合成的，可通过简单结合形成双环毒素结合物，从而实现细胞毒性有效载荷的靶向递送。Ephrin 受体 A2 (EphA2) 是 Ephrin 受体家族细胞间连接蛋白的成员，在多种实体瘤中高度过表达，与预后不良有关。尽管该靶点具有价值，但针对 EphA2 (MEDI-547) 的抗体药物结合物的临床开发在出现严重不良事件（包括出血和肝毒性）后停止（Annunziata 等人，2013 年）。使用专有噬菌体展示肽技术鉴定了 EphA2 的自行车结合物，该技术由高度多样化的自行车噬菌体库组成，与可裂解的连接体和毒素结合形成自行车毒素结合物 (BTC)。BTC 体积小，与其他靶向细胞毒性方法（如抗体-药物结合物）相比具有显著优势，因为它具有快速渗出、更好的肿瘤渗透性和肾脏消除性。我们根据体内功效、耐受性和类药物特性，从 75 多个 BTC 中选出了候选 BTC BT5528。
647P EphA2 靶向 Bicycle® 毒素结合物 BT5528...
作者要感谢参与的患者及其家人、临床医生和 BT5528-100 研究的研究人员。医学写作由 Avalere Health Global Limited 的 Becky Bradley 博士和 Rebecca L. Crepeau 博士提供支持，并由 BicycleTx Ltd. 资助。EF 披露了以下关系：就业 - HCA/Sarah Cannon。咨询或顾问角色 - Astellas；辉瑞。研究资金（机构） - Acerta；ADC；安进；Arcus；Array；Artios；Astellas；Astex；阿斯利康；Basilea；拜耳；百济神州；Bicycle；BioNTech SE；Blueprint；勃林格殷格翰；Calithera；Carrick；Casi；Clovis Oncology；Crescendo；CytomX；第一三共；Deciphera；礼来；Ellipses；Exelixis；F. Hoffman-La Roche；Fore；G1；基因泰克；葛兰素史克； H3生物医学；哈金森医药制药公司；伊格尼塔/罗氏；免疫核心；免疫医学；因塞特；注入生物； IOVANCE；詹森；江苏恒瑞医药；克罗诺斯生物；羽扇豆有限公司；宏观遗传学；梅纳里尼；默克公司；梅雷奥；梅鲁斯；千年;默沙东；内维亚诺；努里克斯；肿瘤学；牛津 Vacmedix；辉瑞；普莱克斯康； PMV制药公司；量子电子学；中继;修复；丝带；罗氏；智慧；希根；施维雅；茎线；合成通；大凤；特萨罗；转折点；武田.专利、特许权使用费、其他知识产权 - 专利号：1716712.3 正在申请中。演讲者费用：CARIS 生命科学。旅行、住宿、费用 - 自行车； CARIS 生命科学；修复；智慧； Seagen。其他关系 - 欧洲癌症研究与治疗组织 (EORTC)；美国医院公司 (HCA) 国际。
BT5528 是一种针对 EphA2 的自行车毒素结合物 (BTC)，在动物模型中具有强大的抗肿瘤活性，且不会引起出血或凝血异常
Bicycles® 是新型治疗剂：通过化学支架约束的双环肽具有结构稳定性，因此具有与抗体相当的高亲和力和选择性。Bicycles 体积小（1.5-3 kDa），可以快速渗透和渗出组织。Bicycles 是完全合成的，可以通过简单结合形成双环毒素结合物，从而实现细胞毒性有效载荷的靶向递送。Ephrin 受体 A2 (EphA2) 是 Ephrin 受体家族细胞间连接蛋白的成员，在多种实体瘤中高度过表达，与患者预后不良有关。这一特性使 EphA2 成为抗体疗法（包括抗体药物结合物 (ADC)）的一个有吸引力的药物靶点。一种这样的 ADC，MEDI-547，在临床前模型（Jackson 等人，2008 年）中表现出良好的疗效，并已进入临床试验阶段。如 Annuziata 等人 (2013) 所述，临床试验提前终止，因为在接受起始剂量的 6 名患者中 5 名发生了治疗相关的出血和凝血事件（出血相关，n=3；鼻出血，n=2）。在人类中观察到的出血和凝血事件与大鼠和猴子中出现的事件有一些相似之处。在这三个物种中，都报告了活化部分凝血活酶时间 (APTT) 增加和纤维蛋白 D-二聚体增加，同时肝功能参数（ALT、AST、ALP、血清白蛋白）发生变化。对猴子的毒理学研究发现弥漫性血管内凝血 (DIC) 是 DLT。在人类中观察到的事件被认为与临床前发现一致，尤其是 DIC 的观察结果。
子宫内膜癌的 Wee1 靶向治疗
摘要：EphA2 酪氨酸激酶在许多癌症中上调，与患者（包括子宫内膜癌患者）的较差生存率相关。针对 EphA2 的药物已显示出适度的临床益处。为了提高对此类药物的治疗反应，我们进行了高通量化学筛选，以发现针对 EphA2 的新型协同伙伴。我们的筛选确定了 Wee1 激酶抑制剂 MK1775 是 EphA2 的协同伙伴，并通过体外和体内实验证实了这一发现。我们假设 Wee1 抑制会使细胞对 EphA2 靶向治疗敏感。联合治疗降低了细胞活力，诱导了细胞凋亡，并降低了子宫内膜癌细胞系的克隆形成潜力。子宫内膜癌的体内 Hec1A 和 Ishikawa-Luc 原位小鼠模型对联合治疗的抗肿瘤反应比单一疗法更强。 RNASeq 分析强调了细胞增殖减少和 DNA 损伤反应通路缺陷是该组合效应的潜在介质。总之，我们的临床前研究结果表明，Wee1 抑制可以增强子宫内膜癌对 EphA2 靶向疗法的反应；因此，该策略值得进一步开发。