EPHA2

蛋白质组学揭示 EPHA2 是获得性西妥昔单抗耐药结直肠癌细胞系的潜在新型治疗靶点

摘要背景在转移性结直肠癌 (mCRC) 中，对抗 EGFR 靶向单克隆抗体（如西妥昔单抗 (CET)）的获得性耐药性通常是由激活 RAS 基因 KRAS 或 NRAS 的改变引起的。迄今为止，还没有出现有效的后续治疗方案来治疗这种耐药情况下的 mCRC。方法为了发现二线靶向治疗的潜在靶点，我们使用质谱蛋白质组学来阐明在已建立的获得性 KRAS 相关 CET 耐药细胞模型中的激酶组重编程。结果这种 CET 耐药性通过激酶组的显著变化来反映，其中大多数变化在每个细胞系中都是独特的。有趣的是，所有研究的耐药细胞系都显示出 Ephrin A 型受体 2 (EPHA2) 的上调，这是一种众所周知的进展特征驱动因素。预期的耐药细胞系表现出迁移增加（p < 0.01），而通过使用 RNA 干扰 (RNAi)（p < 0.001）、ephrin-A1 刺激（p < 0.001）、达沙替尼（p < 0.01）或抗 EPHA2 抗体治疗（p < 0.001）靶向 EPHA2 信号轴可显着降低迁移率，从而确定它是获得性 CET 耐药的 mCRC 中的可操作靶点。结论这些结果突出了 EPHA2 及其在具有 KRAS 基因突变的获得性 CET 耐药的 mCRC 中的作用，并支持将其用作未来精准医疗疗法开发的潜在可操作靶点。