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单细胞 DNA 测序揭示了移植合格多发性骨髓瘤患者中 CHIP 的进化模式
平台，具有 20 个白血病相关基因的目标面板。我们在移植时检测到 6/12 名患者 (50%) 的 CHIP 致病突变。最常发生突变的基因是 TET2 、 EZH2 、 KIT 、 DNMT3A 和 ASXL1 。在两名患者中，我们观察到同一克隆中同时发生涉及表观遗传修饰因子 (即 DNMT3A) 和/或涉及剪接机制的基因 (即 SF3B1) 和/或酪氨酸激酶受体 (即 KIT) 的突变。配对样本的纵向分析显示，随着时间的推移，突变的高适应度克隆会得到正向选择，无论它们与主要或次要亚克隆的亲和力如何。所有基因的拷贝数分析未显示干细胞区室中存在任何数值改变。此外，我们观察到 CHIP 阳性患者与未阳性患者相比，对治疗的反应往往不太理想。证实了高适应度突变随时间的亚克隆动态。
使用多激酶抑制剂 TG02 靶向非典型畸胎瘤样横纹肌瘤中的细胞周期蛋白依赖性激酶
目的非典型畸胎样横纹肌样瘤 (ATRT) 是一种侵袭性儿童脑肿瘤，目前尚无标准治疗方法，估计患者中位生存期为 12 至 18 个月。先前的基因分析表明，细胞周期蛋白 D1 和 zeste 同源物增强子 2 (EZH2)（一种与许多癌症有关的组蛋白甲基转移酶）是 ATRT 致瘤性的关键驱动因素。由于 EZH2 和细胞周期蛋白 D1 的作用由多种细胞周期蛋白依赖性激酶 (CDK) 促进，作者试图研究使用多 CDK 抑制剂 TG02 靶向 ATRT 中的 CDK 的潜在治疗效果。方法选择人类 ATRT 细胞系 BT12、BT37、CHLA05 和 CHLA06 进行研究。分别通过 Cell Counting Kit-8 测定、细胞计数、克隆形成测定和流式细胞术评估 TG02 对细胞活力、增殖、克隆形成和凋亡的影响。使用类似的方法确定 TG02 与放射治疗 (RT) 或顺铂联合治疗的效果。使用 CompuSyn 软件计算 TG02-顺铂联合治疗的协同指数。结果观察到 TG02 通过限制细胞增殖和克隆形成以及诱导细胞凋亡来显著抑制 ATRT 细胞体外生长。 TG02 以剂量依赖性方式抑制 ATRT 细胞增殖并降低细胞活力，半最大有效浓度 (EC 50 ) 值为纳摩尔 (BT12, 207.0 nM；BT37, 127.8 nM；CHLA05, 29.7 nM；CHLA06, 18.7 nM)。TG02 (150 nM) 在治疗后 72 小时显著增加了 ATRT 细胞凋亡的比例 (TG02 8.50% vs 对照组 1.52% BT12 细胞凋亡，p < 0.0001；TG02 70.07% vs 对照组 15.36%，p < 0.0001)。联合治疗研究表明，TG02 在 ATRT 细胞中是一种有效的放射增敏剂（BT12 存活率，RT 51.2% vs RT + TG02 21.7%）。最后，CompuSyn 分析表明，TG02 在几乎所有治疗剂量下都与顺铂协同作用于 ATRT 细胞。这些发现在涵盖 ATRT 所有三个分子亚群的细胞系中是一致的。结论本研究结果证实，TG02 是一种有效的体外 ATRT 治疗剂。鉴于缺乏针对 ATRT 的标准疗法，这些发现有助于满足尚未满足的需求，并支持进一步研究 TG02 作为这种致命疾病患者的潜在治疗选择。
单细胞谱系轨迹的重建以及上皮到间质转变期间命运多样性的识别
探索上皮 - 间充质转变（EMT）的复杂性揭示了各种潜在的细胞命运；然而，早期细胞状态差异为不同的EMT轨迹的确切时机和机制尚不清楚。通过单个细胞RNA测序研究这些EMT轨迹，由于需要为每次测量牺牲细胞，因此具有挑战性。在这项研究中，我们采用了最佳运输分析来重建MCF10A细胞系中TGF - β-诱导的EMT期间不同细胞命运的过去轨迹。我们的分析揭示了导致低EMT，部分EMT和高EMT状态的三个不同的轨迹。沿部分EMT轨迹的细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。 在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。 这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。 此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。 我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。 第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。 最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。细胞在EMT特征中显示出很大的变化，并表现出明显的茎。在整个EMT轨迹中，我们观察到EED和EZH2基因的一致下调。这一发现得到了EMT调节剂和CRISPR筛查研究的最新抑制剂筛查的验证。此外，我们将早期 - 相位差异基因表达的分析应用于与干性和增殖相关的基因集，将ITGB4，LAMA3和LAMB3指定为在部分阶段与高EMT轨迹的初始阶段差异表达的基因。我们还发现CENPF，CKS1B和MKI67在高EMT轨迹中显示出显着的上调。第一组基因与先前研究的发现保持一致，但我们的工作独特地指出了这些上调的确切时机。最后，后者基因的鉴定揭示了调节EMT轨迹的潜在细胞周期目标。
ASN-3186是...
24 24 24 24泛素特异性肽酶1（USP1）是DNA转移合成的关键调节剂和Fanconi贫血DNA Repition途径1,2。USP1从多种底物（PCNA，FANCI，FANCD2，PARP1，EZH2，CHK1等）中去除泛素与DNA损伤修复（DDR）3非常重要。USP1抑制剂可能会患有DDR脆弱性的某些癌症。ASN-3186是去泛素化酶USP1的选择性和有效抑制剂。ASN-3186治疗导致BRCA1/2突变的乳腺癌细胞系中的细胞死亡。ASN-3186与第一代或第二代PARP抑制剂（Olaparib/saruparib）结合使用时表现出强大的细胞杀伤协同作用。此外，ASN-3186在BRCA1/2MUT和HRD-（同源重组缺乏症）中表现出强烈的肿瘤生长抑制作用，具有主要PARPI耐药性。在头对头研究中，ASN-3186被发现比KSQ-4279（据报道的USP1抑制剂）4作为单一疗法或与Brcamut肿瘤模型中的Olaparib结合使用。正在计划进一步开发ASN-3186作为潜在的一流USP1抑制剂。
OncoTrack 液体
ABL1、ABL2、AKT1、ALK、APC、AR、ARAF、ARID1A、ARID1B、ATM、ATR、ATRX、BAP1、BARD1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BRIP1、C11orf65、CCND1、CDH1、CDK12、CDK4、CDKN2A、CDX2、CHEK1、CHEK2、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCL、FBXW7、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、FOXA1、FOXL2、GATA3、GNA11、GNAQ、GNAS、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、INPP4B、 JAK1、JAK2、JAK3、KDM5C、KDM6A、KEAP1、KIT、KRAS、MAP2K1、MAP2K2、MAPK1、MET（外显子 14 跳跃）突变）、MLH1、MPL、MSH2、MSH6、MTOR、MUTYH、MYC、MYCN、MYD88、NF1、NF2、NOTCH1、NPM1、NRAS、NTRK1、NTRK3、PALB2、PBRM1、PDGFRA、PIK3CA、PMS2、POLD1、POLE、PPP2R2A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAD54L、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RIT1、ROS1、SETD2、SF3B1、 SMAD4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STK11、TERT、TP53、TSC1、TSC2、VHL
HUTCHMED 公布 2024 年中期业绩并提供业务更新
• 血液学产品组合不断扩大，新增针对 Menin 和 CD38 的新项目，加入现有的针对 Syk 12 、 EZH2 13 、 IDH 14 、 BTK 15 和 CD47 的抑制剂和抗体产品组合。 HUTCHMED 非执行主席 Dan Eldar 博士表示：“HUTCHMED 在今年上半年取得了强劲业绩。团队在实施我们的战略方面取得了重大进展，包括发现和开发新型有效药物；在本土市场和全球市场开展临床试验；以及快速推进监管和商业目标。我很高兴看到我们与武田的合作不断取得成功，也很高兴看到公司为海外患者提供医疗福利的能力不断增强。在此期间，我们在美国的收入有所增长，预计未来几个月来自许多其他国家的收入也将有所增长。我们还利用我们已取得的良好业绩，将新药和更多适应症引入中国，未来几年可能会有多项新药申请获批。” “我想借此机会向最近退休的前任杜先生表示感谢。杜先生站在和记医疗的摇篮里，为和记医疗的发展做出了非常重要的贡献。
数据表 - EZH2-EED 结合检测试剂盒
循环！） 50280 EED，FLAG 标签 10 µg -80°C 52170-A 4x HMT 分析缓冲液 2A 4 ml -20°C 要求但未提供的材料或仪器： Anti-FLAG AlphaLISA ® 受体珠，5 mg/ml（PerkinElmer #AL112C） AlphaScreen ® 谷胱甘肽供体珠，5 mg/ml（PerkinElmer #6765300） Optiplate-384（PerkinElmer #6007290） AlphaScreen ® 微孔板读数仪可调节微量移液器和无菌吸头 应用： 用于研究 EZH2 结合试验、筛选抑制剂和选择性分析。禁忌症： DMSO 浓度高于 0.5%。吸收 AlphaScreen ® 信号发射范围 (520-620 nm) 内的光的绿色和蓝色染料，例如台盼蓝。避免使用强效单线态氧猝灭剂，例如叠氮化钠 (NaN 3 ) 或金属离子 (Fe 2+ 、Fe 3+ 、Cu 2+ 、Zn 2+ 和 Ni 2+ )。>1% RPMI 1640 培养基中存在过量生物素和铁会导致信号减弱。缺乏这些成分的 MEM 不会影响 AlphaScreen ® 检测。稳定性：按说明储存，自收到之日起至少可保存一年。参考文献：Kong, X., et al., J. Med. Chem. 2014; 57 :9512。
通过双重抑制 HOTAIR 和 DNA 甲基化来靶向卵巢癌干细胞
卵巢癌是一种化学反应性肿瘤，对铂类/紫杉醇等标准疗法的初始反应率非常高。然而，大多数女性最终会出现复发，并迅速发展为化学耐药性疾病。治疗结束时卵巢癌干细胞 (OCSC) 的持续存在已被证明是导致肿瘤耐药的原因之一。在本研究中，我们证明长链非编码 RNA HOTAIR 在 HGSOC 细胞系中过表达。此外，与非 CSC 相比，OCSC 中的 HOTAIR 表达上调，HOTAIR 的异位过表达丰富了 ALDH + 细胞群，HOTAIR 过表达增加了球体形成和菌落形成能力。使用肽核酸-PNA3 ® 靶向 HOTAIR，通过破坏 HOTAIR 和 EZH2 之间的相互作用发挥作用，与 DNMT 抑制剂结合可抑制 OCSC 球体形成并降低 ALDH + 细胞的百分比。研究了使用 PNA3® 破坏 HOTAIR-EZH2 并结合 DNMTi 对 OCSC 作为异种移植体内启动肿瘤的能力的影响。HGSOC OVCAR3 细胞在体外用 PNA3® 处理，然后植入裸鼠体内。肿瘤生长、启动和干细胞频率受到抑制。总之，这些结果表明，阻断 HOTAIR-EZH2 相互作用并抑制 DNA 甲基化是根除 OCSC 和阻止疾病复发的潜在方法。
认可参数列表 Oncoscreen Jena v5.xlsx
Oncomine Comprehensive Assay v3 DNA 组：AKT1、AKT2、AKT3、ALK、AR、ARAF、ARID1A、ATM、ATR、ATRX、AXL、BAP1、BRAF、BRCA1、BRCA2、BTK、CBL、CCND1、CCND2、CCND3、CCNE1、CDK12、CDK2、CDK4、CDK6、CDKN1B、CDKN2A、CDKN2B、CHEK1、CHEK2、CREBBP、CSF1R、CTNNB1、DDR2、EGFR、ERBB2、ERBB3、ERBB4、ERCC2、ESR1、EZH2、FANCA、FANCD2、FANCI、FBXW7、FGF19、FGF3、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FLT3、 FOXL2、GATA2、GNA11、GNAQ、GNAS、H3-3A、HIST1H1E、HNF1A、HRAS、IDH1、IDH2、IGF1R、JAK1、JAK2、JAK3、KDR、KIT、KNSTRN、KRAS、MAGOH、MAP2K1、MAP2K2、MAP2K4、MAPK1、MAX、MDM2、 MDM4、MED12、MET、MLH1、MRE11A、MSH2、MSH6、MTOR、MYC、MYCL、MYCN、MYD88、NBN、NF1、NF2、NFE2L2、NOTCH1、NOTCH2、NOTCH3、NRAS、NTRK1、NTRK2、NTRK3、PALB2、PDGFRA、PDGFRB、PIK3CA、 PIK3CB, PIK3R1、PMS2、POLE、PPARG、PPP2R1A、PTCH1、PTEN、PTPN11、RAC1、RAD50、RAD51、RAD51B、RAD51C、RAD51D、RAF1、RB1、RET、RHEB、RHOA、RICTOR、RNF43、ROS1、SETD2、SF3B1、SLX4、SMAD4、SMARCA4、SMARCB1、SMO、SPOP、SRC、STAT3、STK11、TERT、TOP1、TP53、TSC1、TSC2、U2AF1、XPO1
2021; 12(8): 2295-2316. doi: 10.7150/jca.53395 卵巢透明细胞癌发病机制、诊断和治疗观点的综述更新
卵巢透明细胞癌（OCCC）是上皮性卵巢癌（EOC）的一种特殊病理类型，在亚洲发病率很高，无特定的分子亚型分类。子宫内膜异位症是公认的癌前病变，患OCCC的风险增加3倍。卵巢子宫内膜样癌也起源于子宫内膜异位症，与OCCC有几个共同点，包括铂类耐药和诊断年龄较低。与其他EOC相比，OCCC患者发生静脉血栓栓塞症（VTE）的风险约为2.5至4倍，且OCCC倾向于通过淋巴小泡和腹膜播散而不是血源性转移。传统生物标志物CA125仅轻度升高。分期手术或最佳细胞减灭术联合化疗是OCCC的常见治疗策略。但铂类耐药通常预后不良，因此迫切需要新的治疗方法。目前正在研究靶向治疗和免疫治疗，包括PARP、EZH2和ATR抑制剂联合ARID1A缺陷的合成致死，以及MAPK/PI3K/HER2、VEGF/bFGF/PDGF、HNF1 β和PD-1/PD-L1抑制剂。晚期、细胞减灭效果不佳、铂类耐药、淋巴结转移和VTE是OCCC的主要预后预测因素。我们专注于更新发病机制、诊断方法和治疗方法，为OCCC的临床诊断和治疗提供未来方向。