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对 CDK12 抑制的反应和抵抗......
尽管在弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL) 和套细胞淋巴瘤 (MCL) 患者的治疗方面取得了重大进展，但由于耐药性的出现和随后的疾病进展，复发患者的预后仍然很差。迫切需要寻找这些疾病的新靶点和治疗策略。在这里，我们报告 MCL 和 DLBCL 都对转录靶向药物极其敏感，特别是 THZ531，一种细胞周期蛋白依赖性激酶 12 (CDK12) 的共价抑制剂。通过实施药物基因组学和基于细胞的药物筛选，我们发现 THZ531 可抑制致癌转录程序，尤其是 DNA 损伤反应通路、MYC 靶基因和 mTOR-4EBP1-MCL-1 轴，从而有助于体外显著抑制淋巴瘤。我们还从头鉴定和建立了获得性 THZ531 耐药淋巴瘤细胞，这些细胞是由 MEK-ERK 和 PI3K-AKT-mTOR 通路过度激活以及多药耐药性-1 (MDR1) 蛋白上调所致。值得注意的是，EZH2 抑制剂通过竞争性抑制 MDR1 逆转了对 THZ531 的耐药性，并与 THZ531 联合使用，在体外协同抑制了 MCL 和 DLBCL 的生长。我们的研究表明，CDK12 抑制剂单独使用或与 EZH2 抑制剂联合使用，有望成为难治性 DLBCL 和 MCL 的新型有效治疗方法。
患者问题：肺癌的创新
ALK (4) NRAS (2) ARID1A (1) NRG1 (2) ATM (2) NTRK (6) ATR (1) P53 (1) BRAF (15) PALB (1) BRCA (2) PDGFR (2) CCND (1) PIK3 (5) CDK4/6 (1) POLD1 (2) CDKN2 (1) POLE (2) ctDNA (3) PRKC (2) CTNNB1 (1) PTCH1 (2) DDR (5) RAF (2) EGFR (10) RAS (2) ERK (2) RET (4) EWSR1 (1) ROS1 (5) EZH2 (1) SMO (1) FBXW7 (1) STK11 (1) FGFR (4) TAF15 (1) GNAQ/11 (2) TMB (4) HRD (7) TP53 （1） IDH （2） TSC （1） KIT （2） UGT1A1 （1） KRAS （24） CCNE1 （1） MDM2 （1） CLDN （3） MEK （3） FET （1） MET （5） FRa （1） MMR （2） FUS （1） MRD （2） HER2 （12） MSI-H （1） MAGE （2） MTAP （4） MUC （1） MYC （1） PD-L1 （12） Nectin-4 （2） PRAME （1） NF1 （6）
分析提供获得的疾病（血液学）
leukemiutringbenmärg/blod mylood面板*（ABL1，ANKRD26，ASXL1，ATRX，BCOR，BCOR，BCORL1，BRAF，CALR，CALR，CBL，CBL，CBL，CBL，CDKN2A，CDKN2A，CEBPA，CEBPA，CEBPA，CSF3R，CSF3R，CSF3R，CUX1，DDX41，DDX41，DNMT3A fbxw7, FLT3, GATA1, GATA2, GNAS, HRAS, Idh1, Idh2, Ikzf1, jak2, jak3, kdm6a, kit, kraas, kmt2a, mpl, myd88, NF1, Notch1 (INKLUSIVE 3´UTR), NPM1, NRAS, PDGFRA, PHF6, PPM1D, Pten, Ptpn11, Rad21, Runx1, Samd9, SAMDL9, Setbp1, SF3B1, SMC1A, SMC3, SRSF2, Stag2, Stat3, Stat5B, Tet2, TP53, U2AF1, WT1, ZRSR2, BTK, plcg2, terc) Div>
Oric-944，一种具有最佳特性的有效和选择性的变构PRC2抑制剂，可与AR途径抑制剂结合结合
注意：EZH1，增强Zeste同源物1。ezh2，增强Zeste同源物2。eed，胚胎外胚层的发育。suz12，zeste 12的抑制器。H3K27，赖氨酸的组蛋白H3 27。右 - 使用弹弓[Street等。Bolis等人的RNASEQ数据集上的 BMC基因组学（2018）。 nat Comm（2021），Yun等。 Oncotarget（2017），Liu等。 nat Comm（2020）。 PRC2靶基因：87基因多孔抑制特征，源自转移性前列腺肿瘤[Yu等。 癌症Res（2007）]。BMC基因组学（2018）。nat Comm（2021），Yun等。Oncotarget（2017），Liu等。 nat Comm（2020）。 PRC2靶基因：87基因多孔抑制特征，源自转移性前列腺肿瘤[Yu等。 癌症Res（2007）]。Oncotarget（2017），Liu等。nat Comm（2020）。PRC2靶基因：87基因多孔抑制特征，源自转移性前列腺肿瘤[Yu等。癌症Res（2007）]。癌症Res（2007）]。
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
肿瘤学临床途径急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
甲状腺癌治疗中的表观遗传靶点及其抑制剂
摘要：尽管基于关键致癌突变的生物靶向疗法在局部晚期或转移性甲状腺癌的治疗中取得了重大进展，但耐药性的挑战促使我们探索其他潜在有效的靶点。本文回顾了甲状腺癌中的表观遗传修饰，包括 DNA 甲基化、组蛋白修饰、非编码 RNA、染色质重塑和 RNA 改变，并更新了用于治疗甲状腺癌的表观遗传治疗药物，例如 DNMT（DNA 甲基转移酶）抑制剂、HDAC（组蛋白去乙酰化酶）抑制剂、BRD4（含溴结构域蛋白 4）抑制剂、KDM1A（赖氨酸脱甲基酶 1A）抑制剂和 EZH2（zeste 同源物 2 增强子）抑制剂。我们得出结论，表观遗传学有望成为甲状腺癌的治疗靶点，值得进一步进行临床试验。
肿瘤学临床途径 - 急性髓细胞性白血病（AML）
a Diagnosis must include flow cytometry, karyotype, rapid order (<72 hours) molecular tests (to include: FLT3, NPM1, IDH1, and IDH2), and myeloid NGS test (at minimum must include: ASXL1, BCOR, CEBPA, EZH2, FLT3, IDH1, IDH2, NPM1, RUNX1, SF3B1, srsf2，stag2，tp53，u2af1和zrsr2）;其他可选基因包括：CBL，DDX41，KIT，KRAS，NRA和其他与髓样肿瘤相关的基因；也可以在病理学家的前提下或自行决定进行AML鱼类测试（可以包括：-5/5Q，-7/7Q，-7/7Q，KMT2A，T（8; 21）runx1 :: Runx1t1，t（15; 17; 17）PML :: Rara，t（16:16）或Inv（16:16）或Inv（16）或Inv（16）CBFB :: bbfb :: bbl :: bbl：n; TP53）
Top2a 通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展
人们对社会性的胚胎发育了解甚少。我们筛选了 1120 种已知药物，发现胚胎抑制拓扑异构酶 II α (Top2a) 会导致斑马鱼出现持久的社会缺陷。在小鼠中，产前 Top2 抑制会导致社交互动和交流缺陷，而这些行为与自闭症的核心症状有关。斑马鱼 Top2a 突变导致一组基因下调，这些基因高度富含与人类自闭症相关的基因。Top2a 调节的和自闭症相关的基因组都具有多梳抑制复合物 2 (PRC2) 的结合位点，PRC2 是一种负责 H3K27 三甲基化 (H3K27me3) 的调节复合物。此外，这两个基因组都高度富含 H3K27me3。抑制 PRC2 成分 Ezh2 可挽救 Top2 抑制引起的社会缺陷。因此，Top2a 是进化保守途径的关键组成部分，该途径通过 PRC2 和 H3K27me3 促进社会行为的发展。
神经内分泌前列腺癌的表观遗传和转录景观
肿瘤通过过渡到替代谱系状态来适应越来越有效的靶向疗法。在前列腺癌中，雄激素受体（AR）途径抑制剂的广泛临床应用导致肿瘤与神经内分泌表型复发，称为神经内分泌前列腺癌（NEPC）。最近的证据表明，这种谱系重编程主要由表观基因组和转录网络的失调驱动。的确，异常的DNA甲基化模式和表观遗传修饰剂（例如EZH2，转录因子和RNA修饰因子）的表达改变是NEPC肿瘤的标志。在这篇综述中，我们探讨了表观遗传和转录景观的性质，因为前列腺癌细胞失去了其AR强化的身份并过渡到神经内分泌谱系。除了解决上皮上皮到神经内分泌谱系的基础机制外，我们还讨论了致癌信号传导和代谢转移如何燃料表观遗传/转录变化以及NEPC表观遗传疗法的当前状态。