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胆管癌中的 FGFR2 抑制
胆道癌 (BTC) 是仅次于肝细胞癌的第二大常见原发性肝癌，占癌症相关死亡人数的 2%。根据解剖来源，BTC 可分为肝内 (iCCA)、肝门部或远端胆管癌以及胆囊癌。虽然这些解剖学 BTC 亚型的突变谱在很大程度上重叠，但 iCCA 以高频率的 IDH1/2 突变 (10-22%) 和几乎 10-15% 的患者中唯一发生 FGFR2 融合而著称。近年来，FGFR2 融合已成为针对 BTC 的精准肿瘤治疗最有希望的靶点之一，FGFR 抑制剂已在欧洲和美国获批用于治疗晚期、已接受过治疗的 iCCA 患者。虽然非融合变异的治疗潜力仍存在争议，但预计 FGFR2 导向疗法领域将得到进一步快速发展和优化。本综述的范围是概述 iCCA 细胞中的致癌 FGFR 信号，并强调与 FGFR2 变异 iCCA 相关的病理生理学、诊断检测策略以及治疗前景和挑战。
针对 FGFR2 阳性胃食管癌
摘要：尽管胃食管癌的全身治疗最近取得了进展，但预后仍然不佳。全面的分子分析已经表征了胃食管癌的基因组图谱，并确定了治疗靶点，例如人表皮生长因子受体 2 (HER2)、血管内皮生长因子受体 (VEGFR) 和程序性死亡配体 1 (PD-L1)。异常的成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 通路对于 FGFR 抑制的靶向治疗很有吸引力，因为临床前数据显示该通路在胃癌 (GC) 进展中起着关键作用。FGFR2 扩增是胃食管癌中最常见的 FGFR2 基因异常，与弥漫性 GC 最相关，这通常与较差的预后结果有关。以 FGFR 抑制为重点的药物开发取得了长足的进展。目前，尚无获批用于 FGFR2 阳性胃食管癌的 FGFR 抑制剂。目前，选择性 FGFR2b 单克隆抗体 bemarituzumab 正在第一阶段 III 期随机试验中接受研究，该试验针对一线晚期 GC 患者，这可能会改变 FGFR2b 阳性 GC 的治疗模式。FGFR 信号传导（特别是 FGFR2）在食管鳞状细胞癌 (ESCC) 中的作用尚不明确，缺乏这些患者临床获益的证据。精准医疗是胃肠道癌症更广泛治疗方法的一部分；然而，由于异质性，精准医疗可能具有挑战性，而用于患者选择的循环肿瘤 DNA (ctDNA) 可能具有未来的临床效用。在我们的综述中，我们概述了 FGFR 通路，并重点介绍了针对 FGFR2 驱动的胃食管癌的发展和挑战。关键词：胃癌、胃食管癌、FGFR2、分子靶点、新疗法
利拉替尼（一种高选择性 FGFR2 抑制剂）对患有 FGFR2 融合或
1 法国巴黎古斯塔夫鲁西研究所；2 美国宾夕法尼亚州费城福克斯蔡斯癌症中心；3 美国伊利诺伊州芝加哥芝加哥大学；4 西班牙瓦伦西亚瓦伦西亚大学医院；5 英国伦敦莎拉坎农研究所；6 美国佛罗里达州杰克逊维尔梅奥癌症中心；7 美国佛罗里达州坦帕 H. Lee Moffitt 癌症中心和研究所；8 韩国首尔首尔国立大学医院；9 法国第戎 Georges François Leclerc 中心；10 西班牙马德里 START 马德里 - CIOCC；11 澳大利亚悉尼圣文森特医院金霍恩癌症中心；12 美国德克萨斯州休斯顿德克萨斯大学 MD 安德森癌症中心；13 美国马萨诸塞州波士顿麻省总医院；14 美国亚利桑那州斯科茨代尔梅奥癌症中心；15 法国里昂 Léon Bérard 中心； 16 Relay Therapeutics, Inc. 美国马萨诸塞州剑桥市；17 纪念斯隆凯特琳癌症中心，美国纽约州纽约市
FGFR2 在 ER 阳性乳腺癌中的预后价值是……
简介：成纤维细胞生长因子受体 2 (FGFR2) 激活与腔内乳腺癌 (BC) 的内分泌治疗耐药性有关，但临床证据仍不一致。鉴于 FGFR 在介导肿瘤微环境 (TME) 相互作用中的作用，FGFR2 的预后价值可能取决于基质成分。本研究旨在验证雌激素受体阳性浸润性导管癌 (IDC) 中基质的 FGFR 相关特征与 FGFR2 预后价值之间的关联。材料和方法：计算机基因表达分析确定了 12 种基质因子（ FAP 、 CXCL12 、 PDG- FRA 、 COL1A1 、 HSPG2 、 CCL2 、 MMP14 、 S100A4 、 MMP9 、 PDGFA 、 MCAM 、 IL6 ），形成了“基质的 FGFR 相关谱”。分析了来自癌症基因组图谱 (TCGA) 的 257 名 ER+ IDC 患者队列。根据基质基因表达使用 k 均值对肿瘤进行聚类，并使用 Cox 比例风险回归模型评估 FGFR2 与总体生存期 (OS) 之间的关联。结果：根据基质基因表达谱确定了两组 ER+ IDC 肿瘤。虽然这两个簇具有相似的肿瘤分期和激素受体状态，但针对临床因素进行的多变量分析显示，FGFR2 表达与簇分配之间存在显著关联。在簇 I（基质基因高表达）中，高 FGFR2 与预后不良相关，而在簇 II（低表达）中，高 FGFR2 表示预后良好。FGFR1、FGFR3 和 FGFR4 没有显示出显著的预后价值。结论：基质谱调节 FGFR2 在管腔乳腺癌中的预后意义，强调 TME 谱对生物标志物评估的重要性并解释 FGFR2 研究中的不一致之处。
针对晚期胆管癌 FGFR2 基因组变异的精准医疗：现状和未来展望
胆道癌 (BTC) 是一类异质性罕见恶性肿瘤，可起源于胆道任何部位，但预后均不良。BTC 细分为肝内胆管癌 (ICCA)、肝外胆管癌 (ECCA) 和胆囊癌。ICCA 起源于肝实质，而 ECCA 可起源于肝脏以外胆道的任何部分，可进一步分为肝门部胆管癌或远端胆管癌 (1)。ICCA 和 ECCA 的全球发病率都在增加 (2,3)。预计 2020 年全球原发性肝癌（包括肝细胞癌和胆道癌）新发病例为 906,000 例，其中 ICCA 约占 10-15% (4)。 ABC-02 III 期试验确立了晚期 BTC 的首选治疗方法，与吉西他滨相比，吉西他滨联合顺铂组的 OS 显著改善（中位数 11.7 个月对 8.1 个月，HR 0.64）（5、6）。一项 II 期非随机单组临床试验研究了在吉西他滨-顺铂中添加白蛋白紫杉醇（7）。中位 PFS 为 12.2 个月，中位 OS 为 19.2 个月，与历史对照相比更为有利。最近，TOPAZ-1 试验中将度伐单抗添加到化疗中取得了积极成果（8）。在该研究中，与单独使用吉西他滨和顺铂相比，度伐单抗联合顺铂和吉西他滨可使死亡风险降低 20%，达到了试验的主要终点，
对预处理晚期胃癌患者的变构细胞外FGFR2抑制剂Alofanib的1B研究
19个评估患者； 95％CI 0-15.8％）。 患者有部分反应。 响应时间为56周。 患者继续接受紫脂蛋白，直到急性吻合性炎的发展为先前的手术并发症和紧急住院治疗。 戒断阿洛菲尼治疗导致第79周（在阿洛菲尼停产后一个月）复发，这通过活检和随后的组织学检查证实。 DOR为18.53个月。 射线照相确认稳定疾病的速率为63.2％（19例患者中有12例； 95％CI 42.1-84.2％）。 DCR为68.4％（19例患者中有13例； 95％CI 47.4-89.5％），疾病进展率为31.6％（19例患者中有6例； 95％CI 10.5-52.6％）。 在研究中未发现反应或疾病控制的剂量依赖性（以50 mg/m2的剂量发现了部分反应，同伙1-5的疾病控制率为100％，66.7％，66.7％，66.7％，19个评估患者； 95％CI 0-15.8％）。患者有部分反应。响应时间为56周。患者继续接受紫脂蛋白，直到急性吻合性炎的发展为先前的手术并发症和紧急住院治疗。戒断阿洛菲尼治疗导致第79周（在阿洛菲尼停产后一个月）复发，这通过活检和随后的组织学检查证实。DOR为18.53个月。射线照相确认稳定疾病的速率为63.2％（19例患者中有12例； 95％CI 42.1-84.2％）。DCR为68.4％（19例患者中有13例； 95％CI 47.4-89.5％），疾病进展率为31.6％（19例患者中有6例； 95％CI 10.5-52.6％）。在研究中未发现反应或疾病控制的剂量依赖性（以50 mg/m2的剂量发现了部分反应，同伙1-5的疾病控制率为100％，66.7％，66.7％，66.7％，
理解和克服对跨FGFR2驱动的恶性肿瘤的选择性FGFR抑制剂的抵抗力
1大学巴黎大学，古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy），Inserm u981，Villejuif，法国。2的治疗创新（已知ASP），古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy），壁画，法国。3的肿瘤学，古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy），维勒尤夫（Vilejuif），法国。4法国维勒纽夫古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy）的医学生物学和病理学系。5 Ammica UAR3655/US23，Gustave Roussy，Villejuif，法国。6放射学，古斯塔夫·鲁西（Gustave Roussy），壁画，法国。7法国奥尔萨萨克莱大学药学学院Pharmacokin’etique的服务。 8生物学和M. Edicals，药理学服务，法国维勒维夫（Gustave Roussy）的药理学服务。 9巴黎 - 萨克莱大学，Inserm，Cesp，Vilejuif，法国。 10 Gustave Roussy，生物统计和流行病学办公室，法国Vilejuif。 11法国波尔多大学医学院。 12 Biotheris，介入放射学系，古斯塔夫·鲁西，法国维勒维夫大学巴黎 - 萨克莱大学。 13 的epage7法国奥尔萨萨克莱大学药学学院Pharmacokin’etique的服务。8生物学和M. Edicals，药理学服务，法国维勒维夫（Gustave Roussy）的药理学服务。9巴黎 - 萨克莱大学，Inserm，Cesp，Vilejuif，法国。 10 Gustave Roussy，生物统计和流行病学办公室，法国Vilejuif。 11法国波尔多大学医学院。 12 Biotheris，介入放射学系，古斯塔夫·鲁西，法国维勒维夫大学巴黎 - 萨克莱大学。 13 的epage9巴黎 - 萨克莱大学，Inserm，Cesp，Vilejuif，法国。10 Gustave Roussy，生物统计和流行病学办公室，法国Vilejuif。11法国波尔多大学医学院。12 Biotheris，介入放射学系，古斯塔夫·鲁西，法国维勒维夫大学巴黎 - 萨克莱大学。13
FGFR2触发的自噬和NRF-2的激活减少了乳腺癌细胞对抗ER药物的反应
©作者2024。Open Access本文是根据Creative Commons Attribution 4.0 International许可获得许可的，该许可允许以任何媒介或格式使用，共享，适应，分发和复制，只要您对原始作者和来源提供适当的信誉，请提供与创意共享许可证的链接，并指出是否进行了更改。本文中的图像或其他第三方材料包含在文章的创意共享许可中，除非在伴侣的信用额度中另有说明。如果本文的创意共享许可中未包含材料，并且您的预期用途不受法定法规的允许或超过允许的用途，则您需要直接从版权所有者那里获得许可。要查看此许可证的副本，请访问http：// creativecommons.org/licenses/4.0/。
FGFR2触发的自噬和NRF-2的激活减少了乳腺癌细胞对抗ER药物的反应
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