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利用 CRISPR-Cas9 基因编辑弗里德赖希共济失调患者的造血干细胞
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起，导致线粒体铁结合蛋白 frataxin 的表达显著降低。我们之前报告说，同基因造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植可防止 FRDA 小鼠模型 YG8R 中的神经退行性。我们表明，挽救机制是由功能性 frataxin 从 HSPC 衍生的小胶质细胞/巨噬细胞转移到神经元/肌细胞所介导的。在本研究中，我们报告了使用 CRISPR-Cas9 系统进行 FRDA 自体 HSPC 移植的第一步。我们首次鉴定出一对 CRISPR RNA（crRNA），它们可有效消除人类 FRDA 淋巴母细胞中的 GAA 扩增，恢复 frataxin 表达的非病理水平，并使线粒体活动正常化。我们还优化了从健康和 FRDA 患者外周血中分离的 HSPC 中的基因编辑方法，并证明基因编辑细胞在体外和体内造血正常。该过程不会诱发细胞毒性作用或重大脱靶事件，但在基因编辑细胞中观察到 p53 介导的细胞增殖延迟。这项研究为将基因校正的 HSPC 自体移植用于 FRDA 的临床转化奠定了基础。
基因治疗和基因编辑治疗弗里德赖希共济失调的优势和局限性
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种遗传性多系统疾病，主要由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 过度扩增引起。这种扩增突变在转录上抑制了 FXN，FXN 是一种线粒体蛋白，是铁代谢和线粒体稳态所必需的，导致神经退行性和心脏功能障碍。目前，FRDA 的治疗方案集中于通过药物干预改善线粒体功能和增加 frataxin 表达，但在临床试验中无法有效延缓或预防神经退行性病变。最近在 FRDA 动物和细胞模型中对体内和体外基因治疗方法的研究展示了其作为 FRDA 一次性疗法的前景。在本综述中，我们概述了 FRDA 基因治疗的当前和新兴前景，特别关注 CRISPR/Cas9 介导的 FXN 基因编辑作为恢复内源性 frataxin 表达的可行选择的优势。我们还评估了造血干细胞和祖细胞中的体外基因编辑作为潜在的自体移植治疗选择的潜力，并讨论了其在解决 FRDA 特定安全问题方面的优势，以实现临床转化。
利用 CRISPR-Cas9 基因编辑弗里德赖希共济失调患者的造血干细胞
弗里德赖希共济失调 (FRDA) 是一种常染色体隐性神经退行性疾病，由 frataxin (FXN) 基因内含子 1 中的 GAA 重复扩增引起，导致线粒体铁结合蛋白 frataxin 的表达显著降低。我们之前报告说，同基因造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 移植可防止 FRDA 小鼠模型 YG8R 中的神经退行性。我们表明，挽救机制是由功能性 frataxin 从 HSPC 衍生的小胶质细胞/巨噬细胞转移到神经元/肌细胞所介导的。在本研究中，我们报告了使用 CRISPR-Cas9 系统进行 FRDA 自体 HSPC 移植的第一步。我们首次鉴定出一对 CRISPR RNA（crRNA），它们可有效消除人类 FRDA 淋巴母细胞中的 GAA 扩增，恢复 frataxin 表达的非病理水平，并使线粒体活动正常化。我们还优化了从健康和 FRDA 患者外周血中分离的 HSPC 中的基因编辑方法，并证明基因编辑细胞在体外和体内造血正常。该过程不会诱发细胞毒性作用或重大脱靶事件，但在基因编辑细胞中观察到 p53 介导的细胞增殖延迟。这项研究为将基因校正的 HSPC 自体移植用于 FRDA 的临床转化奠定了基础。
Friedreich ataxia（FA）情况说明书
心脏异常发生在大约75％的FRDA患者中，但严重程度差异很大。FRDA中最常见的异常是肥厚性心肌病，心脏肌肉肿大会缩小心脏中充满血液的腔室，降低泵送能力并导致心力衰竭。对于FRDA的人来说，与心脏病专家进行定期检查是个好主意。心脏病专家将选择最适合每位患者的治疗方法。定期监测心脏功能和节奏将使他们能够尽早治疗药物或起搏器。药物可用于减少心脏的工作，减慢心率或减少异常心律的机会。
Frataxin 缺乏会改变代谢，通过葡萄糖分解代谢促进反应性小胶质细胞
免疫代谢研究免疫系统和细胞代谢之间的复杂关系。本研究深入探讨了线粒体 frataxin (FXN) 耗竭的后果，这是弗里德赖希共济失调 (FRDA) 的主要原因，这是一种以协调和肌肉控制受损为特征的使人衰弱的神经退行性疾病。通过使用单细胞 RNA 测序，我们在 FRDA 小鼠模型的小脑内发现了不同的细胞簇，强调缺乏 FXN 的小胶质细胞的稳态反应显著丧失。值得注意的是，这些缺乏 FXN 的小胶质细胞对炎症刺激表现出增强的反应性反应。此外，我们的代谢组学分析揭示了这些细胞向糖酵解和衣康酸生成的转变。值得注意的是，丁酸盐治疗可抵消这些免疫代谢变化，通过衣康酸-Nrf2-GSH 途径触发抗氧化反应并抑制炎症基因的表达。此外，我们确定 Hcar2 (GPR109A) 是一种参与在没有 FXN 的情况下恢复小胶质细胞稳态的介质。对 FRDA 小鼠进行的运动功能测试强调了丁酸盐补充的神经保护特性，可增强神经运动能力。总之，我们的研究结果阐明了小脑小胶质细胞稳态功能紊乱在 FRDA 发病机制中的作用。此外，它们还强调了丁酸盐在减轻炎症基因表达、纠正代谢失衡和改善 FRDA 神经运动能力方面的潜力。
在弗里德里希共济失调中人类frataxin蛋白的遗传变异和结构建模的计算机分析
摘要：弗里德里希（Friedreich）的共济失调（FRDA）是最普遍的遗传性共济失调形式，以渐进的运动性共济失调，振动敏感性的丧失和骨骼畸形为标志，严重影响了日常功能。迄今为止，唯一可用于治疗FRDA的药物是最近获得FDA批准的Omaveloxolone（Skyclarys®）。负责细胞内铁稳态调节的人frataxin（FXN）基因内的错义突变与FRDA发育有关。这些突变会诱导FXN功能障碍，促进线粒体铁的积累并增强氧化应激，最终触发神经元细胞死亡途径。这项研究合并了来自文献和数据库搜索的226个FXN遗传变异，并只有18个先前表征。预测分析表明，FXN突变的有害和不稳定预测的发生率显着，主要影响对蛋白质功能至关重要的保守残基。此外，构建了人类FXN的准确，全面的三维模型，是生成遗传变异I154F和W155R的基础。这些变体的严重临床意义，进行了分子动力学（MD）模拟，在其N末端段中揭示了灵活性和基本动态变化，其中包括FXN42，FXN56和FXN78领域的蛋白质成熟。因此，我们的发现表明在I154F和W155R突变引起的FXN42，FXN56和FXN78域中的潜在相互作用曲线干扰，与现有文献保持一致。
希尔伯特的定量等级不等式 -
摘要表征床边眼动物缺陷是定义遗传性障碍的临床表现的关键因素。量化评估越来越可用，并且具有显着优势，包括随时间的可比性，降低了检查者的依赖性以及对微妙变化的敏感性。将定量眼动评估的潜力描述为共济失调的临床试验的数字运动结果指标，我们搜索了Medline的文章，报道了有关遗传确认或可疑的遗传性共济失调的定量眼运动记录记录的文章，询问哪些范式是哪些范式是捕获疾病进展和治疗反应的最有效的范例。Eighty-nine manuscripts identified reported on 1541 patients, including spinocerebellar ataxias (SCA2, n = 421), SCA3 ( n = 268), SCA6 ( n = 117), other SCAs ( n = 97), Friedreich ataxia (FRDA, n = 178), Niemann-Pick disease type C (NPC, n = 57), and共济失调telangiectia（n = 85）是最大的队列。大多数研究报告了动眼运动评估在诊断方面的歧视能力，但很少有人探索其监测基因型特异性疾病进展（n = 2; SCA2）或治疗反应的价值（n = 8; SCA2，FRDA，NPC，npc，ataxia topaxia telaxia telaxia telaxia telaxia-telangiectia，pistodic-ataxia 4）。与疾病严重程度指标（包括临床评分（n = 18个研究（SARA：n = 9）），年代学测量（例如，年龄，疾病持续时间，疾病持续时间，伴随时间发作； n = 17），遗传分层（n = 9）以及萎缩（n = 5）（n = 5）的疾病严重程度指标（例如，年龄，疾病持续时间，疾病持续时间，疾病持续时间； n = 17），（例如，年龄，疾病持续时间，疾病持续时间； n = 17））有关。许多共济失调（SCA2/3/17，FRDA，NPC）之间的复发相关性表明，saccadic眼运动是潜在的通用定量眼球运动结果。其他范式的建议受到交叉验证相关性的稀缺的限制，除了saccadic Intrusions（FRDA），Pursuit Eye运动（SCA17）和定量的头部突击测试（SCA3/6）。这项工作有助于理解遗传性荷马人中定量眼动参数的当前知识，并将验证的差距确定为特定的双轴基因型中的潜在试验结果测量指标。
ataxia -IU印第安纳波利斯学者
钙化纤维 - fa¼评估钙三醇在弗里德里希共济失调患者的神经系统症状中的影响； Chop¼费城儿童医院； DPUFAS¼氘化的多不饱和脂肪酸； ELVIS-FA¼FRDA研究者通过Elamipretide启动了研究（IIS）； IMF¼前药富马酸酯（MMF）的前体； IRCCS¼ISTITUTODI RICOVERO E CURA A Carattere Scientife; FDA¼美国食品和药物管理局；男性和女性患者的弗里德里希（Friedreich）共济失调的镜架¼弗里德里希（Friedreich）的共济失调； Frda¼Friedreich共济失调； MFARS¼修饰的Friedreich共济失调评级量表；线粒体线粒体； Friedreich的共济失调患者的Moxie¼RTA408胶囊； NAD¼NAD¼NICINAMIDE腺嘌呤二核苷酸； NDA¼新药申请FDA； NRF¼核呼吸因子； PK/PD¼药代动力学/药物动力学； PPAR¼过氧化物酶体增殖物激活受体； TAT¼转录剂。
白松象鼻虫：生物学、危害和管理
1994 年 1 月 19 日至 22 日在里士满 (BC) 举行的白松象鼻虫研讨会的目标是整合有关这种害虫的现有科学知识，并通过组建国家研发网络制定未来研究和资金需求战略。研讨会由太平洋林业中心和 BC 林业部组织，获得了森林资源开发协议 FRDA 11 以及加拿大森林服务局 (CFS) 总部科学与可持续发展局通过 IFPM 工作组提供的资金支持。
确定Drpla中的线粒体代谢
研究项目 - 确定DRPLA中的线粒体代谢：一种可能的新型治疗方法，由Andrea和Paul Compton的捐赠使该项目成为可能，他们的儿子受Drpla影响，并创造了一个名为Curedrpla的基金会。首席研究人员：伦敦大学学院（英国）的Paola Giunti教授和Rosella Abeti博士以及来自英国国王学院（英国）的Manolis Fanto博士。科学摘要：牙齿果核糖萎缩症（Drpla）是一种罕见的常染色体显性神经退行性疾病，其特征在于小脑共济失调，癫痫，肌阵挛，肌阵挛，浮力术和痴呆症。目前，这种类型的疾病尚无治愈方法。我们的研究首先旨在表征细胞模型中Drpla的神经病理生理学，其次是验证药物学方法以阻止该疾病的进展，最终改善了患者的生活质量。先前对DRPRA患者的研究表明，线粒体三磷酸腺苷的产生降低。因此，支持扩展的PolyQ的潜在直接效应，从而导致线粒体功能障碍。此外，研究其他相关疾病的研究，例如脊椎小脑共济失调（SCAS）和亨廷顿氏病（HD），与DRPLA共享表型相似性，证明了线粒体功能障碍在发病机理中的作用。这些包括线粒体电子传输链复合活动中的缺陷。线粒体功能障碍在神经退行性和癫痫病中都进行了很好的研究，均参与DRPLA。我们的策略是利用先前获得的知识来开发更有效的药理学干预措施来治疗Drpla。先前关于癫痫和弗里德里希共济失调（FRDA；一种罕见的神经退行性疾病）的研究表明，核因子红系2相关因子2（NRF-2）诱导剂可以保护细胞免受氧化应激和线粒体功能障碍的影响，这是神经元死亡的主要原因。