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KRASG12C 突变肺腺癌：独特的生物学、新疗法和新挑战
KRAS 突变型肺癌是腺癌 (LUAD) 最常见的分子亚类，它是取决于突变类型的异质性组，它不仅影响致癌基因的功能，还影响癌症的生物学行为。此外，KRAS 突变会影响放射敏感性，但也会导致贝伐单抗和双膦酸盐耐药性。针对吸烟相关的 G12C 突变 KRAS (sotorasib 和 adagrasib) 的等位基因特异性不可逆抑制剂的开发具有重要意义。根据试验数据，sotorasib 和 adagrasib 均获得 FDA 的有条件批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期 LUAD。与其他靶向疗法类似，临床给予 KRASG12C 抑制剂 (sotorasib 和 adagrasib) 会导致获得性耐药，这是由于不仅 KRAS 而且其他致癌基因的各种基因变化造成的。最近的临床研究旨在通过新颖的组合策略来提高 G12C 抑制剂的疗效。
Jacobio Pharmaceuticals Group Co。，Ltd。 加科思...
1L NSCLC（与JAB-3312，Jacobio的SHP2抑制剂结合使用） - Glecirasib的I/IIA期试验与本地晚期或携带具有KRAS G12C突变的局部晚期或转移性晚期实体瘤中的JAB-3312结合使用。探索了具有不同剂量水平和频率的七个剂量方案。 2023年10月在西班牙马德里举行的2023年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）大会上有144例患者的新兴安全性和效力数据。探索了具有不同剂量水平和频率的七个剂量方案。2023年10月在西班牙马德里举行的2023年欧洲医学肿瘤学学会（ESMO）大会上有144例患者的新兴安全性和效力数据。截至本公告之日，携带KRAS G12C突变的局部晚期或转移性实体瘤患者约有200例接受了Glecirasib和Jab-3312的组合治疗。在所有患者接受联合疗法中，约有100名患者是1L NSCLC患者。长期安全和效力数据已提交给2024年美国临床肿瘤学会（ASCO）年度会议。
国家抗癌药物基金清单 ver1.298 21-Mar-24
5. 患者已被记录为患有含有可操作突变的 NSCLC 或没有：EGFR 19 或 21、EGFR 外显子 20、ALK、ROS1、RET、KRAS G12C、MET14。请在下面的方框中标记是否发现了此类可操作突变： - 仅对 EGFR 19 或 21 突变进行了检测，结果为阴性 - 尚未对下面列出的所有基因组改变进行基因组检测，迄今为止的结果均为阴性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 19 或 21 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 外显子 20 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ALK 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ROS1 基因重排呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 RET 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 KRAS G12C 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 MET 外显子 14 跳跃突变呈阳性
国家癌症药物基金列表Ver1.333 20-Nov-24
5。该患者已被记录为具有可起诉突变的NSCLC：EGFR 19或21，EGFR外显子20，ALK，ROS1，ROS1，RET，KRAS G12C，MET14。Please mark in the box below whether such an actionable mutation has been found or not: - only testing for an EGFR 19 or 21 mutation has been done and the result is negative - genomic testing has not been done for all the genomic alterations listed below and results so far have been negative - the patient's NSCLC is positive for an EGFR 19 or 21 mutation - the patient's NSCLC is positive for an EGFR exon 20 mutation - the patient's NSCLC is positive for a ALK gene fusion - the patient's NSCLC is positive for a ROS1 gene rearrangement - the patient's NSCLC is positive for a RET gene fusion - the patient's NSCLC is positive for a KRAS G12C mutation - the patient's NSCLC is positive for a MET exon 14 skipping mutation
国家抗癌药物基金清单 ver1.275 12-Sep-23
5. 患者已被记录为患有含有可操作突变的 NSCLC 或没有：EGFR 19 或 21、EGFR 外显子 20、ALK、ROS1、RET、KRAS G12C、MET14。请在下面的方框中标记是否发现了此类可操作突变： - 仅对 EGFR 19 或 21 突变进行了检测，结果为阴性 - 尚未对下面列出的所有基因组改变进行基因组检测，迄今为止的结果均为阴性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 19 或 21 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 外显子 20 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ALK 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ROS1 基因重排呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 RET 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 KRAS G12C 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 MET 外显子 14 跳跃突变呈阳性
国家抗癌药物基金清单 ver1.323 13-Sep-24
5. 患者已被记录为患有含有可操作突变的 NSCLC 或没有：EGFR 19 或 21、EGFR 外显子 20、ALK、ROS1、RET、KRAS G12C、MET14。请在下面的方框中标记是否发现了此类可操作突变： - 仅对 EGFR 19 或 21 突变进行了检测，结果为阴性 - 尚未对下面列出的所有基因组改变进行基因组检测，迄今为止的结果均为阴性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 19 或 21 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 外显子 20 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ALK 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ROS1 基因重排呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 RET 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 KRAS G12C 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 MET 外显子 14 跳跃突变呈阳性
国家抗癌药物基金清单 ver1.295 05-Mar-24
5. 患者已被记录为患有含有可操作突变的 NSCLC 或没有：EGFR 19 或 21、EGFR 外显子 20、ALK、ROS1、RET、KRAS G12C、MET14。请在下面的方框中标记是否发现了此类可操作突变： - 仅对 EGFR 19 或 21 突变进行了检测，结果为阴性 - 尚未对下面列出的所有基因组改变进行基因组检测，迄今为止的结果均为阴性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 19 或 21 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 外显子 20 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ALK 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ROS1 基因重排呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 RET 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 KRAS G12C 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 MET 外显子 14 跳跃突变呈阳性
国家抗癌药物基金清单 ver1.287 19-Jan-24
5. 患者已被记录为患有含有可操作突变的 NSCLC 或没有：EGFR 19 或 21、EGFR 外显子 20、ALK、ROS1、RET、KRAS G12C、MET14。请在下面的方框中标记是否发现了此类可操作突变： - 仅对 EGFR 19 或 21 突变进行了检测，结果为阴性 - 尚未对下面列出的所有基因组改变进行基因组检测，迄今为止的结果均为阴性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 19 或 21 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 EGFR 外显子 20 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ALK 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 ROS1 基因重排呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 RET 基因融合呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 KRAS G12C 突变呈阳性 - 患者的 NSCLC 对 MET 外显子 14 跳跃突变呈阳性
Sotorasib 在患有 KRAS G12C 突变的肺腺癌和未经治疗的活动性脑转移的患者中表现出颅内活性
一名 61 岁女性患者，因持续疲劳被诊断为右上肺叶转移性腺癌，伴有局部淋巴结转移、多发性肺转移和右额叶脑转移（根据 PET-CT 发现的临床分期：cT3 cN2 cM1c）。肿瘤 DNA 的下一代测序（Ion AmliSeq Colon and Lung Research Panel v2、Ion Torrent 平台、热点区域分析）显示 KRAS p.G12C (c.34G>T) 突变，但没有其他靶向改变。PD-L1 的免疫组织化学染色在肿瘤细胞中不到 1%。一线全身治疗采用顺铂、培美曲塞和帕博利珠单抗，总体获得部分缓解，包括脑转移完全缓解，2018 年 9 月开始使用培美曲塞和帕博利珠单抗维持治疗。2019 年 3 月，由于进行性多发性神经病变，停用培美曲塞。2019 年 6 月，患者肺部出现进展，因咯血而需要止血放射治疗，帕博利珠单抗也停用。单独的脑转移继续缓解。2019 年 11 月，患者肺部再次出现进展，并出现有症状的脑部进展，小脑蚓部出现新的病变，导致导水管受压和连续性脑积水。植入脑室腹腔分流术，小脑蚓部病变用立体定向放射治疗；进行性肺部病变用放射治疗；此外，由于病情稳定，且持续控制疾病超过一年，因此恢复使用派姆单抗治疗。然而，2021 年 2 月，患者小脑已知病变进展（临床意义不大），左脑室周围白质出现新转移，肺部进一步进展。2021 年 3 月开始使用多西他赛，肺部和脑部病变进展，右额叶和颞叶出现新病变，这是四个周期后的最佳反应（见图 1 治疗时间顺序示意图）。2021 年 6 月，开始口服 960 毫克每日 sotorasib 治疗。经过 6 周的 sotorasib 治疗后，不仅肺部，而且未治疗的脑转移瘤都出现了令人印象深刻的治疗反应，这种反应持续了 5 个月（见图 2）。由于全身进展，停止使用 sotorasib 治疗，并于 2021 年 11 月底开始使用吉西他滨治疗。2021 年 12 月初，患者出现症状性脑部进展，行为改变和精神萎靡，并进行了神经外科干预，包括开颅术和肿瘤切除术。吉西他滨的全身治疗持续到 2022 年 2 月，并因疾病进展而停止。患者于 2022 年 3 月接受培美曲塞进一步全身治疗（再次治疗），随后于 2022 年 4 月接受卡铂和紫杉醇治疗。此外，患者于 2022 年 4 月进行了全脑放射治疗。随着病情进一步进展，患者自 2022 年 5 月起接受最佳支持治疗。
下一代Farnesylsylansferase抑制剂KO-2806，阻止多个节点的致癌信号传导，以增强KRAS G12的抗肿瘤功效
图3。NCI-H2122 KRAS G12C NSCLC CDX模型中KO-2806和Adagrasib结合使用的信号传导抑制。（a）在多个节点上抑制信号传导的示意图与FTI，KO-2806和KRAS G12C抑制剂Adagrasib的组合。NCI-H2122肿瘤，并使用（b）Western印迹和（c）免疫组织化学（IHC）分析。（b）KO-2806与AdagrasiB的组合导致HER3蛋白表达的大幅度降低，增强了对MAPK信号传导（ERK1/2和P90 RSK磷酸化）的抑制作用，增加了MTOR活性的抑制（S6和4EBP1磷酸化），以及对单个Cell Cycer Cyprant（RB Pranscratib）的抑制。（c）KO-2806与Adagrasib的组合导致细胞增殖标记Ki67的降低，而与单药adagrasib相比，凋亡标记裂解的caspase 3（CC3）的增加。此外，与单药Adagrasib治疗相比，HER3水平降低了，而HER2和EGFR水平的组合处理大多是没有变化的。halo用于IHC图像分析，并用n = 3量化H得分。