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Bcl-xL 是 KRAS 后细胞凋亡的关键介质
摘要 ◥ 新型 KRAS G12C 共价抑制剂在 KRAS G12C 突变 (MT) 结直肠癌患者中表现出有限的反应率。因此，需要能够实现深度和持久反应的新型 KRAS G12C 抑制剂组合策略。使用小分子 KRAS G12C 抑制剂 AZ '1569 和 AZ '8037。为了确定 AZ '1569 的新型候选组合策略，我们进行了 RNA 测序、siRNA 和高通量药物筛选。在一组 KRAS G12C MT 结直肠癌细胞和体内验证了热门匹配。生成并表征了 AZ '1569 抗性的结直肠癌细胞。我们发现在 KRAS G12C MT 模型中对 AZ '1569 的反应是异质的。 AZ '1569 单独使用或与化疗或针对 EGFR/KRAS/AKT 轴的药物联合使用时，无法诱导细胞凋亡。使用系统生物学方法，我们确定抗凋亡 BH3 家族成员 BCL2L1/Bcl-xL 是最热门的
HER2 PET作为指导曲妥珠单抗Deruxtecan在乳腺癌患者中使用的预测生物标志物的临床潜力
癌蛋白 - 靶向宠物示踪剂，并评估其转化能力用于非小细胞肺癌（NSCLC）和结直肠癌（CRC）患者的KRAS G12C突变非侵入性成像。方法：[18 f] PfPMD是根据AMG510（Sotorasib）合成的，通过将聚乙二醇链连接到喹唑啉酮结构中。通过细胞摄取，内在化和阻断（H358：KRAS G12C突变； A549：非KRAS G12C突变）研究，通过细胞摄取，内在化和阻断来检验[18 F] PFPMD的结合选择性和成像潜力。招募了五名健康志愿者，以评估[18 F] PFPMD的安全性，生物分布和剂量测定法。随后，有或没有KRAS G12C突变的14例NSCLC或CRC患者进行了[18 F] PFPMD和[18 F] FDG PET/CT成像。测量了[18 f] pfpmd的肿瘤摄取的SUV最大，并在有KRAS G12C突变的患者中进行了比较。结果：[18 F] PFPMD以较高的放射化学产率，放射化学纯度和稳定性获得。蛋白质结合测定法显示[18 F] PFPMD选择性地结合了KRAS G12C蛋白。[18 F] PFPMD在H358中的摄取量明显高于A549，并且通过AMG510进行预处理（H358 vs. A549：3.22％6 0.28％vs. 2.50％vs. 2.50％6 0.25％6 0.25％，p，0.05; block：2.06％6 0.13％，0.13％，p，p，0.22％，pfpmd。在PET成像的承重小鼠中观察到了相似的结果（H358 vs. A549：3.93％6 0.24％vs. 2.47％6 0.26％注射剂量/G，P，0.01; Block：2.89％6 0.29％0.29％注射剂量/G; P，0.05）。全身有效剂量与[18 F] FDG的剂量相当。[18 f] pFPMD在人类中是安全的，主要由胆囊和肠道排出。[18 F] PFPMD在KRAS G12C突变肿瘤中的积累显着高于非KRAS G12C突变肿瘤（SUV最大：3.73 6 0.58 vs. 2.39 6 0.22，P，0.01）在NSCLC和CRC患者中。结论：[18 F] PFPMD是NSCLC和CRC患者中KRAS G12C突变状态无创筛查的安全且有前途的宠物示踪剂。
非小细胞肺癌对 KRASG12C 抑制剂的耐药性
KRAS 突变是癌症中最常见的致癌变异之一。直到最近，针对 KRAS 的药物开发才给患者带来临床益处。特定的 KRAS G12C 抑制剂，如 sotorasib 和 adagrasib，已被设计用于结合蛋白质的突变结构并阻断 KRAS G12C 的 GDP 结合失活状态。1/2 期试验显示出有希望的抗肿瘤活性，特别是在接受过治疗的非小细胞肺癌患者中。正如预期的那样，对 KRAS G12C 抑制剂的原发性和继发性耐药性总是会发生，并且已经在临床前模型和患者中确定了分子机制。酪氨酸激酶受体 (RTK) 介导的 ERK 依赖性信号的反馈再激活等几种机制可导致对 KRAS 靶向治疗的内在耐药性。获得性耐药性 KRAS G12C
KRASG12C 抑制剂的耐药机制
摘要：KRAS 是人类最常见的致癌基因之一，但生产直接抑制剂的协同努力大多以失败告终，使 KRAS 获得了“无药可用”的称号。最近生产亚型特异性抑制剂的努力取得了更大的成功，几种 KRAS G12C 抑制剂已进入临床试验，包括 adagrasib 和 sotorasib，它们已显示出对患者有效的早期证据。从其他 RAS 通路抑制剂的经验教训表明，这些药物在体内的效果将因耐药性的产生而受到限制，G12C 抑制剂的临床前研究已发现这方面的证据。在这篇综述中，我们讨论了 G12C 抑制剂的当前证据、对 G12C 抑制剂的耐药机制以及克服它们的潜在方法。我们讨论了联合治疗的可能靶点，包括 SHP2、受体酪氨酸激酶、下游效应物和 PD1/PDL1，并回顾了正在进行的针对这些抑制剂的临床试验。
临床双KRASG12C抑制剂FMC-376 ...
KRAS G12C突变发生在大约14％的腺癌中，在0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的抗性很常见。
肿瘤学 - Krazati事先授权政策
2024）建议克拉萨蒂作为后续的治疗选择，如果患者尚未接受过以前的KRAS G12C靶向治疗（2A类），则至少在一种先前的全身治疗（即二线及以后）使用后使用Krazati。在Lumakras™（Sotorasib片剂）上进展的患者，这是另一种针对Kras G12C渗透的NSCLC的KRAS抑制剂，不应用Krazati治疗。由于其相似的作用机制，反之亦然。NCCN中枢神经系统癌症指南（版本3.2024 - 2024年9月30日）建议将Krazati用于KRAS G12C突变阳性NSCLC，该NSCLC已转移到大脑（2A类）。3•胰腺腺癌：指南（版本1.2025 - 12月20日，
公告2023/2024 GP ...
D-1553是第一个独立开发的KRAS G12C抑制剂，进入临床试验阶段，并在美国，澳大利亚，中国，韩国和其他国家和其他地区进行了国际多中心临床试验。2022年6月，D-1553被国家医疗产品管理局的药物评估中心（“ CDE”）授予了突破性治疗，这是CDE授予突破性治疗指定的首个国内KRAS G12C抑制剂。接受NDA的接受是基于在中国进行的临床II期，单臂注册（CTR20220745）研究的结果。该研究旨在评估D-1553单一药物在失败或不宽容标准治疗和KRAS G12C突变的晚期NSCLC受试者中的安全性，耐受性和功效，并且该研究的结果将随后在学术期刊/会议上发表。
RVMD 海报模板
第一代 KRAS G12C (OFF) 抑制剂已被批准作为针对携带 KRAS G12C 突变的非小细胞肺癌患者的靶向治疗。然而，疗效并不持久，肿瘤很快就会摆脱单一疗法。除了已记录的肿瘤细胞内在耐药机制外，据报道，用 KRAS 抑制剂治疗的肿瘤中 TME 重塑和免疫编辑可能在获得性耐药中发挥作用。KRAS G12C (ON) 和 KRAS G12D (ON) 三重复合物抑制剂可驱动抗肿瘤免疫，并在传统上难以治疗的免疫难治性肿瘤模型中实现短暂的完全消退。我们比较了肿瘤在早期对 RAS(ON) 抑制剂的反应和后来的肿瘤再生长过程中的基因表达谱和流式细胞术分析，以指导包括联合治疗在内的最佳治疗策略。
FMC-376 KRASG12C状态的双重抑制剂广泛...
KRAS是人类癌症中最常见的癌基因，大约25％的NSCLC发生了激活突变。，KRAS G12C大约在腺癌的14％和0.5至4％的鳞状NSCLC中发生。该突变会损害GTPase活性和GTP - 溶解度，从而导致活性，GTP结合（ON）状态增加。虽然第一代KRAS G12C抑制剂表现出临床反应，但许多癌症没有反应，并且获得的耐药性很常见。
靶向治疗非小细胞肺癌的 KRAS
Kirsten 大鼠肉瘤病毒致癌基因同源物 (KRAS) 是非小细胞肺癌 (NSCLC) 中最常见的致癌基因。KRAS 突变肿瘤构成了一组异质性疾病，在生物学和治疗反应方面不同于其他致癌基因衍生的肿瘤，这阻碍了针对 KRAS 的有效药物的开发。因此，几十年来，尽管在开发旨在抑制 KRAS 或其信号通路的药物方面投入了巨大的努力，但 KRAS 仍被认为是无法用药的。最近，在 KRAS G12C 的效应结合开关 II 区下发现了一个新口袋，这使得直接 KRAS 抑制剂的开发成为可能，例如 FDA 批准的首个针对 KRAS G12C 的药物 sotorasib 或 adagrasib，开启了一个激动人心的新时代。然而，靶向 KRAS G12C 抑制剂治疗也会导致耐药性，了解耐药性的可能机制以及哪些药物可能有助于克服耐药性是关键。其中，KRAS G12C (ON) 三重复合物抑制剂和不同的联合治疗策略正在临床试验中进行分析。另一个令人感兴趣的领域是共同突变在治疗选择中的潜在作用，尤其是免疫疗法。最佳的一线策略仍有待确定，由于 KRAS 的异质性，很可能基于联合疗法。