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HGF/c‐MET 信号通路之间的关联...
摘要：肝细胞癌（HCC）是发病率逐年上升的恶性肿瘤之一，具有进展迅速、转移频繁、诊断晚、术后复发率高、预后差等特点，亟待开发新的HCC治疗策略，特别是晚期HCC。肝细胞生长因子（HGF）/c‑间充质上皮转化受体（c‑MET）轴是HCC的关键信号通路，与HCC的高度恶性特征密切相关。现有的基于HGF/c‑MET抑制的治疗方法可能延长HCC患者的寿命，但却不能达到预期的治疗效果。本文旨在综述HGF/c‑MET信号通路在HCC中作用的基本知识，并探讨HGF/c‑MET信号通路与HCC发生、进展及预后的关系。
人工智能如何改变我们做出购买决策的方式？这对商标法意味着什么？商标法的核心在于如何购买商品和服务，而由于人工智能正在影响购买过程，因此从定义上讲它也影响着商标法。人工智能通过两种方式影响购买过程：（a）消费者可获得的品牌信息和（b）谁来做出购买决策。亚马逊的 Alexa 等人工智能个人零售助理有可能成为品牌向消费者提供的“守门人”，控制向消费者提供哪些品牌信息，并以纯粹的形式购买品牌产品，在人工智能所谓的“自动执行模型”中几乎不需要或根本不需要人为干预，从而有效地将传统的购物体验从“先购物后发货”模式颠覆为“先发货后购物”模式。商标法的许多关键方面都涉及人性的弱点。如果您考虑商标法和实践中的一些“流行词”，例如“混淆”、“不完全记忆”、“联想”和“商标混淆”，这些概念都围绕着人类的弱点。然而，人工智能有可能从购买过程中消除“人性”和“弱点”。人工智能应用程序可以通过“给我买个灯泡”等一般命令来购买产品。人类消费者与人工智能应用程序购买的灯泡品牌没有任何互动。人工智能应用程序会混淆吗？它会混淆商标吗？人工智能应用程序甚至会通过传统的听觉、语音和概念比较商标的方式来评估产品购买，这就是所谓的人工智能黑箱问题吗？人工智能应用程序经常受到个人消费者过去购买决策的影响，而人工智能应用程序做出购买决定或建议的原因有时可能难以理解。在这些情况下，知识产权侵权责任问题也引起了重要的问题。然而，即使人工智能应用程序不做出购买决策，它仍然会影响消费者在做出购买决策时可用的品牌信息。例如，亚马逊 Alexa 平均只向消费者推荐三种产品。它控制着向消费者推荐什么品牌产品，它而不是人类消费者掌握着所有的品牌信息。然而，人工智能对购买过程的影响必须放在历史背景中来看待。人工智能的兴起是新的，但并非史无前例。现代商标法诞生于十九世纪，并发展到现代。然而，在此期间，购买过程并非一成不变，而是发生了变化。我们只需看看从传统的十九世纪“店主”购买产品模式到二十世纪二十年代超市发明的变化，从互联网和社交媒体的兴起到人工智能的兴起。商标法已经适应并发生了变化，实际上可以说是适应性最强的知识产权法形式。例如，关于人工智能应用程序的责任问题，我们已经可以从关键词广告的案例中得到指导，例如谷歌法国，它是随着互联网购物的兴起而发展起来的。如果购买过程中的“参与者”如人工智能应用程序在购买决策/过程中扮演更被动的角色，则人工智能应用程序提供商不太可能被追究责任，如果人工智能应用程序在购买决策中扮演更积极的角色，并且可以说人工智能提供商在购买决策中强烈影响消费者，则更有可能发现责任。商标法已经适应了购买过程的变化，并且它将再次适应。HGF 合伙人兼特许商标律师 Lee Curtis
人工智能如何改变我们做出购买决策的方式？这对商标法意味着什么？商标法的核心在于如何购买商品和服务，而由于人工智能正在影响购买过程，因此从定义上讲它也影响着商标法。人工智能通过两种方式影响购买过程：（a）消费者可获得的品牌信息和（b）谁来做出购买决策。亚马逊的 Alexa 等人工智能个人零售助理有可能成为品牌向消费者提供的“守门人”，控制向消费者提供哪些品牌信息，并以纯粹的形式购买品牌产品，在人工智能所谓的“自动执行模型”中几乎不需要或根本不需要人为干预，从而有效地将传统的购物体验从“先购物后发货”模式颠覆为“先发货后购物”模式。商标法的许多关键方面都涉及人性的弱点。如果您考虑商标法和实践中的一些“流行词”，例如“混淆”、“不完全记忆”、“联想”和“商标混淆”，这些概念都围绕着人类的弱点。然而，人工智能有可能从购买过程中消除“人性”和“弱点”。人工智能应用程序可以通过“给我买个灯泡”等一般命令来购买产品。人类消费者与人工智能应用程序购买的灯泡品牌没有任何互动。人工智能应用程序会混淆吗？它会混淆商标吗？人工智能应用程序甚至会通过传统的听觉、语音和概念比较商标的方式来评估产品购买，这就是所谓的人工智能黑箱问题吗？人工智能应用程序经常受到个人消费者过去购买决策的影响，而人工智能应用程序做出购买决定或建议的原因有时可能难以理解。在这些情况下，知识产权侵权责任问题也引起了重要的问题。然而，即使人工智能应用程序不做出购买决策，它仍然会影响消费者在做出购买决策时可用的品牌信息。例如，亚马逊 Alexa 平均只向消费者推荐三种产品。它控制着向消费者推荐什么品牌产品，它而不是人类消费者掌握着所有的品牌信息。然而，人工智能对购买过程的影响必须放在历史背景中来看待。人工智能的兴起是新的，但并非史无前例。现代商标法诞生于十九世纪，并发展到现代。然而，在此期间，购买过程并非一成不变，而是发生了变化。我们只需看看从传统的十九世纪“店主”购买产品模式到二十世纪二十年代超市发明的变化，从互联网和社交媒体的兴起到人工智能的兴起。商标法已经适应并发生了变化，实际上可以说是适应性最强的知识产权法形式。例如，关于人工智能应用程序的责任问题，我们已经可以从关键词广告的案例中得到指导，例如谷歌法国，它是随着互联网购物的兴起而发展起来的。如果购买过程中的“参与者”如人工智能应用程序在购买决策/过程中扮演更被动的角色，则人工智能应用程序提供商不太可能被追究责任，如果人工智能应用程序在购买决策中扮演更积极的角色，并且可以说人工智能提供商在购买决策中强烈影响消费者，则更有可能发现责任。商标法已经适应了购买过程的变化，并且它将再次适应。HGF 合伙人兼特许商标律师 Lee Curtis
HGF/Met 信号在头部和颈部中的作用...
摘要。c-间充质-上皮转化 (Met) 是肝细胞生长因子 (HGF) 的跨膜酪氨酸激酶受体。HGF/Met 信号传导刺激多种通路，包括 Ras/丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK)、磷脂酰肌醇 3 激酶/蛋白激酶 B 和 Wnt/β-catenin 通路，这些通路在细胞增殖、存活、运动、侵袭和血管生成中发挥重要作用，并促进肿瘤的发展和进展。异常的 HGF/Met 信号传导与几种类型的肿瘤预后不良有关，包括头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC)。尽管 HGF/MET 通路和 HGF 和/或 Met 抑制剂已被广泛研究，但它们在肿瘤免疫中的作用仍然不清楚。本综述文章总结了有关 HNSCC 中 HGF/Met 信号传导的研究结果，包括基因和蛋白质改变、生物学功能和患者预后。此外，还讨论了 HGF/Met 在肿瘤免疫中的作用，并从肿瘤免疫的角度阐明了 HGF/Met 表达与 HNSCC 患者预后之间有争议的关联。最后，本综述提出了一种可能提高 Met 治疗 HNSCC 疗效的临床方法，即瘤内注射 Met 抑制剂以降低对免疫细胞募集的抑制作用。然而，需要进一步研究以更好地了解 HGF/Met 通路对肿瘤微环境的影响，并且 HGF 和 Met 抑制剂对肿瘤环境中免疫细胞的影响应成为未来研究的重点。
HGF/c-Met轴：消化系统癌症的进展
消化系统癌症包括肝细胞癌 (HCC)、胃癌、胰腺癌、食管癌和结直肠癌 (CRC)，据报道在世界范围内导致高发病率和死亡率（Zhang H. et al., 2018）。人们尝试了许多干预方法，包括手术治疗、化疗、放疗和靶向药物治疗，但它们对消化系统癌症的总体治疗效果仍然不令人满意（Ang et al., 2016）。在晚期发展阶段，基于靶向分子药物和细胞毒性化疗的全身治疗最有希望成功治疗这些癌症。例如，用表皮生长因子受体 (EGFR) 单克隆抗体成功治疗了大鼠肉瘤 (RAS)-野生型 CRC，而使用 HER2 单克隆抗体曲妥珠单抗治疗了人类表皮生长因子受体 2 (HER2) 高表达胃癌（ Van Schaeybroeck 等，2011；Gomez-Martín 等，2014）。研究表明，肝细胞生长因子 (HGF)/间质上皮转化 (c-Met) 信号通路在消化系统癌症的生长、侵袭、转移和获得性耐药中起着关键作用。基于这一证据，抑制 HGF/c-Met 轴可能是一种有前途的革命性治疗方法。
c-MET-HGF 轴在非小细胞肺癌肿瘤免疫学和免疫治疗中的新兴作用
c-MET 是一种酪氨酸激酶受体，具有通过二硫键连接的胞外 α 链和跨膜 β 链。在稳定状态下，该受体主要存在于上皮细胞中，它在细胞中调节细胞运动和增殖 (1)。c-MET 的配体是肝细胞生长因子 (HGF)，它由间充质细胞以无活性形式产生 (1)。HGF 的激活需要丝氨酸蛋白酶的作用，这发生在组织损伤的局部区域 (2)。已证实多种人类癌症中存在异常的 c-MET 信号转导，这是由于 c-MET 受体过表达、受体突变或扩增、HGF 过表达或形成异常的自分泌信号转导所致的 (3)。癌症中的 c-MET 激活会促进；间充质细胞和上皮细胞之间的通讯、组织浸润、癌细胞增殖和血管生成诱导（1、4-6）。此外，选择性抑制或 SiRNA 敲低 c-MET 可降低非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的活力，表明 c-MET 可直接促进肿瘤生长 (7)。在肺腺癌中，已发现各种错义突变和可变剪接产物。这些包括外显子 14 剪接突变，它导致受体降解减少和 c-MET 受体激活延长，据报道发生在 3% 的肺腺癌和 2.3% 的其他肺肿瘤中 (8)。Frampton 等人进行的体外研究支持以下结论：外显子 14 剪接突变的肿瘤将对抗 c-MET 疗法有反应。来自三例患者的病例报告也提供了有限的临床数据来支持这一结论（8）。还有
癌症治疗中针对 HGF/MET 轴
在数十万个参与致癌激活、肿瘤发生和转移的信号受体中，肝细胞生长因子 (HGF) 受体（也称为酪氨酸激酶 MET）是癌症治疗的一个有希望的靶点，因为其轴参与了几种不同的癌症类型。它也与不良预后有关，并参与治疗耐药性的产生。已经开发了几种 HGF/MET 中和抗体和 MET 激酶特异性小分子抑制剂，从而在多种癌症治疗中取得了一些背景相关的进展。然而，伴随的治疗耐药性在很大程度上抑制了此类靶向药物候选物的临床应用。到目前为止，已经进行了大量研究，以了解调节 HGF/MET 靶向药物耐药性的分子、细胞和上游机制，进一步探索减少耐药性发生的新策略，并提高耐药后的治疗效果。有趣的是，新证据表明，除了作为致癌基因的传统功能外，HGF/MET 轴还处于肿瘤自噬、免疫和微环境的十字路口。基于目前的进展，本综述总结了当前的挑战，并同时提出了针对 HGF/MET 进行癌症治疗干预的未来机会。
c-MET-HGF 轴在非小细胞肺癌肿瘤免疫学和免疫治疗中的新兴作用
c-MET 是一种酪氨酸激酶受体，具有通过二硫键连接的胞外 α 链和跨膜 β 链。在稳定状态下，该受体主要存在于上皮细胞中，它在细胞中调节细胞运动和增殖 (1)。c-MET 的配体是肝细胞生长因子 (HGF)，它由间充质细胞以无活性形式产生 (1)。HGF 的激活需要丝氨酸蛋白酶的作用，这发生在组织损伤的局部区域 (2)。已证实多种人类癌症中存在异常的 c-MET 信号转导，这是由于 c-MET 受体过表达、受体突变或扩增、HGF 过表达或形成异常的自分泌信号转导所致的 (3)。癌症中的 c-MET 激活会促进；间充质细胞和上皮细胞之间的通讯、组织浸润、癌细胞增殖和血管生成诱导（1、4-6）。此外，选择性抑制或 SiRNA 敲低 c-MET 可降低非小细胞肺癌 (NSCLC) 细胞的活力，表明 c-MET 可直接促进肿瘤生长 (7)。在肺腺癌中，已发现各种错义突变和可变剪接产物。这些包括外显子 14 剪接突变，它导致受体降解减少和 c-MET 受体激活延长，据报道发生在 3% 的肺腺癌和 2.3% 的其他肺肿瘤中 (8)。Frampton 等人的体外研究支持外显子 14 剪接突变肿瘤将对抗 c-MET 疗法有反应的结论。来自三例患者的病例报告也提供了有限的临床数据来支持这一结论（8）。还有