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新型的抗CMET抗体Seemet 12在大肠癌模型中增强了索拉非尼治疗和放射疗法
酪氨酸 - 蛋白激酶Met（CMET），也称为肝细胞生长因子受体（HGFR），是由MET原始癌细胞编码的异二聚体跨膜酪氨酸激酶受体。CMET受体的天然配体是肝细胞生长因子（HGF），这是一种不活跃的蛋白质，通过蛋白水解裂解将其变为活性形式。与HGF结合后，CMET二聚并触发了催化域中的磷酸化，最终打开了CMET主动对接位点3。CMET激活激活了参与调节运动性，增殖和存活的多种信号转导途径，例如RAS，PI3K，STAT，Beta-catenin和Notch途径（1）。异常调节CMET（2-5）。CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。 各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。 除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。 建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。 新的治疗CMET及其下游信号通路的高激活已被证明可引发过度增殖，肿瘤侵袭，血管生成，并且与存活率较差相关（6）。各种过程，例如与其他细胞表面受体，配体刺激升高，突变和CMET受体的过表达可能刺激CMET的这种异常信号传导（1）。除了其作为致癌驱动力的作用外，越来越多的证据表明，CMET是对化学疗法和放疗的抗性的核心因素，以及针对VEGFR和EGFR的靶向疗法。建议的机制包括促进侵入性生长程序和/或诱导干细胞样性质，以及介导免受凋亡的保护（7-10）。新的治疗因此，越来越多地研究了对CMET信号通路的抑制，这并不奇怪。这可能是增强现有靶向疗法以及预防或逆转耐药性的一种方法。索拉非尼耐药是一个例子，最近的研究将CMET活性视为具有重要临床意义的主要阻力因子（11，12）。Sorafenib是最近引入的小分子多激酶抑制剂，目前批准用于治疗例如晚期肾细胞癌和肝细胞癌（HCC），目前正在临床试验中用于治疗结直肠癌（13）。它抑制了参与肿瘤发生的多种激酶（RAF-1，野生型B-RAF，突变体B-RAF，C-KIT，FLT-3和RET）（14），以及促动型受体酪氨酸激酶，包括VEGFR-1/2/2/2/3，PDGFR-1/2，PDGFR-β和FGFR1。然而，在临床试验中，低和不稳定的反应率和短时间持续时间（15）表明固有的原发性和获得的次级电阻。
MET 致癌基因观测站
摘要：MET 原癌基因编码一种关键的酪氨酸激酶受体，与肝细胞生长因子 (HGF，也称为散射因子，SF) 结合并控制器官形成、组织修复和血管生成等基本生物过程。MET 的多效性生理功能解释了其在多种肿瘤癌症进展中的不同作用；MET 的遗传/表观遗传改变驱动肿瘤细胞播散、转移和对常规和靶向疗法的获得性耐药性。因此，以 MET 为靶向成为一种有前途的策略，人们投入了大量精力来确定阻碍 MET 信号传导的最佳方式。然而，尽管结果令人鼓舞，但 MET 在肿瘤形成中的功能的复杂性产生了有趣的观察结果，促使我们以更谦虚的态度来理解它。本综述探讨了有关癌症中 MET 改变的最新发现，阐明了它们的生物学影响，讨论了治疗途径，并概述了未来的方向。通过将研究问题背景化并阐明研究目的，这项研究探究了癌症中 MET 生物学的复杂性，并提供了一个全面的视角。
c-Met 中的微小 RNA 和长链非编码 RNA - ...
微小RNA（miRNA）和长链非编码RNA（lncRNA）是与肿瘤侵袭性和癌症转移相关的许多信号通路的组成部分。一些lncRNA被归类为竞争性内源性RNA（ceRNA），它们与特定的miRNA结合，以阻止与靶向mRNA的相互作用。研究表明，肝细胞生长因子/间充质上皮转化因子（HGF/c-Met）通路参与细胞生长、血管生成和胚胎发生等生理和病理过程。c-Met的过度表达可导致下游信号的持续激活，从而导致致癌、转移和对靶向治疗的耐药性。在本综述中，我们利用临床和组织染色质免疫沉淀 (ChIP) 分析数据评估了抗癌和致癌非编码 RNA (ncRNA) 对 c-Met 的影响，以及癌症中 lncRNA、miRNA 和 c-Met 之间的相互作用。我们总结了当前对 lncRNA/miR-34a/c-Met 轴在不同肿瘤类型中的机制和影响的认识，并评估了针对 c-Met 的 lncRNA 和/或 miRNA 对药物耐药性的潜在治疗价值。此外，我们讨论了 lncRNA 和 miRNA 在 c-Met 相关致癌作用中的作用以及潜在的治疗策略。
黑色素瘤细胞的铁死亡易感性
缩写：SMA，α平滑肌肌动蛋白；AA，氨基酸；BME，Eagle基础培养基；BMP4，骨形态发生蛋白-4；BFP，蓝色荧光蛋白；CoQH2，还原辅酶Q；CHP，氢过氧化异丙苯；DR，耐药；EBSS，Earle平衡盐溶液；EGF，表皮生长因子；FBS，胎牛血清；eIF2，真核起始因子2α；FACS，荧光激活细胞分选术；FITC，异硫氰酸荧光素；GAPDH，3-磷酸甘油醛脱氢酶；GFP，绿色荧光蛋白；GSH，谷胱甘肽；GSSG，谷胱甘肽二硫化物；GPX4，谷胱甘肽过氧化物酶4；HGF，肝细胞生长因子；HPLM，人血浆样培养基； iRFP，近红外荧光蛋白；Mel-MPM，黑色素瘤导向模块化生理培养基；MPM，模块化生理培养基；NAD，烟酰胺腺嘌呤二核苷酸；NAMPT，烟酰胺磷酸核糖转移酶；NAMPTi，烟酰胺磷酸核糖转移酶抑制剂；NEAA，非必需氨基酸；NHDF，正常人真皮成纤维细胞；PI，碘化丙啶；ROS，活性氧；Se，亚硒酸盐；SLC3A2，溶质载体家族 3 成员 2；SLC7A11，溶质载体家族 7 成员 11；xCT，胱氨酸/谷氨酸转运蛋白
妊娠糖尿病诊断和预后的新方法
摘要。- 妊娠糖尿病（GDM）是最常见的妊娠代谢性疾病，其中没有过度甘表示史的人在妊娠期间表现出任何程度的葡萄糖耐受性。GDM可以在出生后自行解决，但GDM的母亲更有可能出现未来问题的风险，例如2型糖尿病，肥胖和心血管疾病。此外，GDM可能会引起婴儿，或什至是儿童时期糖尿病的风险。Standard诊断测试是口服葡萄糖耐量测试（OGTT）和葡萄糖挑战测试（GCT），这是大多数国家怀孕28-28周的强制性测试。疾病中的分子机制中的疾病，例如肝细胞生长因子（HGF），脑雷帕（MTOR）的机理靶标（MTOR）和核因子-Kappab（NF-κB）signaling途径涉及GDM。因此，对这些机制的更好理解可以帮助相应地找到新的治疗和诊断策略。在这篇综述中，我们首先处理了参与GDM发生的分子机制，然后总结了雇用此知识的研究，以早期诊断和预后GDM。fi-Nelly，我们介绍了基于外泌体，microRNA，糖基化的血红蛋白和炎症性检测的GDM的最新成就。
生长因子及其用于治疗创伤性脑损伤的肽模拟物
创伤性脑损伤（TBI）是成人残疾的主要原因，是由于身体侮辱会损害大脑的原因。基于生长因子的疗法有可能通过提供针对谷氨酸兴奋性，氧化性损伤，缺氧和缺血的神经保护作用，并促进神经突生长和新血管的形成，从而减少继发性损伤的影响并改善结果。尽管在临床前研究中有很有希望的证据，但在TBI的临床试验中，很少有人测试过神经营养因素。翻译到诊所并不小，受到蛋白质的体内半衰期短，无法越过血液 - 脑屏障和人类输送系统的限制。合成肽模拟物具有代替重组生长因子的潜力，激活了相同的下游信号通路，并且大小降低和更有利的药代动力学特性。在这篇综述中，我们将讨论生长因子，其潜力可能调节因脑损伤而在包括脊髓损伤，中风和神经退行性疾病在内的其他适应症中试验的造成的损害。神经生长因子（NGF），肝细胞生长因子（HGF），神经胶质细胞系生长因子（GDNF），脑源性神经营养因子（BDNF），血小板生长因子（PDGF）和纤维细胞生长因子（FGF）的 tbi。
涉及脱细胞外基质水凝胶与间质干细胞的组合治疗增加了细胞治疗在
使用间充质干细胞（MSC）的抽象细胞移植已成为修复和再生受伤或受损器官的一种有希望的方法。但是，移植后MSC的生存和保留仍然是一个挑战。因此，我们研究了MSC的共转移和脱细胞外基质（DECM）水凝胶的疗效，这些水凝胶具有高的细胞相容性和生物相容性。通过酶消化的细胞猪肝支架来制备DECM溶液。它可以在生理温度下凝胶并形成多孔的纤维微结构。MSC在没有细胞死亡的水凝胶中在三维中扩展。与二维细胞培养物相比，在水凝胶中培养的MSC表现出增加的肝细胞生长因子（HGF）和肿瘤坏死因子诱导因子诱导基因6蛋白（TSG-6）的分泌增加，这两种蛋白（TSG-6）是主要的抗炎和抗纤维化旁帕氨酸因子MSCS的主要抗纤维化和抗纤维化旁皮因子。体内实验表明，与没有水凝胶的那些相比，MSC与DEMM水凝胶的共同植入术提高了植入细胞的存活率。MSC还表现出在二丁丁素（DBTC）诱导的大鼠胰腺炎模型中改善胰岛组织炎症和纤维化的治疗作用。将DEMM水凝胶与MSC的组合使用是一种新的策略，是克服使用MSC的细胞治疗挑战的新策略，可用于治疗临床环境中的慢性炎症性疾病。
周细胞是器官特异性的组织调节器......
血管提供了一种多功能且适应性强的运输系统，但最近的研究已经证实，构成血管网络最内层的内皮细胞也是控制周围组织中其他细胞类型行为的分子信号来源。周细胞是血管壁的另一个重要组成部分，但人们对它们在器官生长和模式形成过程中与其他细胞群的信号相互作用知之甚少。在这里，我们使用组织特异性和可诱导小鼠遗传学、高分辨率成像、单细胞 RNA 测序和细胞培养实验来解决三种周细胞衍生的生长因子在两种模型器官（即肺和脑）的出生后发育中的作用。我们发现 Pdgfrb-CreERT2 控制的肝细胞生长因子 (HGF) 基因失活不会导致出生后大脑发生明显改变，但由于与 AT2 上皮细胞的相互作用缺陷，会损害肺泡形成。同样，周细胞表达脑源性神经营养因子 (BDNF) 不是出生后大脑所必需的，但通过与肺内皮细胞中的受体酪氨酸激酶 TrkB 相互作用来控制肺部发育。相反，周细胞表达 TGFβ 家族生长因子 Nodal 不是肺形态形成所必需的，但调节出生后大脑的血管生长和屏障功能，我们将其归因于与内皮细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞的信号相互作用。总之，我们的研究结果表明，周细胞是血管分泌信号的重要来源，这些信号以器官特异性方式控制形态形成过程。
转录组学方法可扩大肿瘤治疗选择并优化临床试验
摘要背景：目前的肿瘤临床药物开发模式存在很大的局限性，因为早期试验中患者入组率高，III 期研究中药物失败率高。目的：整合转录组学来选择患者有可能提高任何靶向治疗或免疫治疗的精准肿瘤学试验的速度和疗效。方法：使用 WINTHER 数据库中转移和正常器官匹配组织中的相对基因表达水平来计算机模拟估计特定治疗对各种转移性实体瘤的潜在临床益处。结果：例如，与类似的正常组织相比，肿瘤组织中 c-MET 及其配体 HGF 的高 mRNA 表达与较短的总生存期 (OS；p < 0.0001) 相关，并且可能构成转移性实体瘤患者预后的独立预后标志物，这表明可以确定最有可能从 MET 靶向治疗中受益的患者。在非小细胞肺癌和结直肠癌 (CRC) 中研究了几种免疫治疗靶点 (PD-L1、CTLA4、TIM3、TIGIT、LAG3、TLR4) 基因表达的预后价值，这可能有助于优化其抑制剂的开发，并开辟新途径，例如使用抗 TLR4 治疗转移性 CRC 患者。结论：这种计算机模拟方法有望大幅减少患者入组率，同时提高疗效的速度和早期迹象的检测率。该模型可能显著有助于降低毒性。总之，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。
一种转录组学方法，用于扩展治疗选择并优化肿瘤学的临床试验
摘要背景：肿瘤学中临床药物发展的当前模型显示，由于早期试验中患者入学率较高而导致的主要局限性，而在III期研究中，药物的衰竭率很高。目的：整合用于选择患者的转录组学具有增强对任何有针对性疗法或免疫疗法的精确肿瘤学试验的速度和功效的潜力。方法：使用Winther数据库的转移和正常器官匹配的组织中的相对基因表达水平用于估计硅中的各种转移性实体瘤中特定治疗的潜在临床益处。结果：例如，与C-MET的类似正常组织相比，肿瘤组织中的高mRNA表达及其配体HGF与硅中的配体与较短的总生存期相关（OS; P <0.0001），并且可能构成独立的预后标记物，以构成转移性固体肿瘤患者预后的独立预后标记，这表明患者可能会受益于受益于Met target-Target-target-target-target target target。在非小细胞肺癌和结直肠癌（CRC）中研究了几种免疫治疗靶标基因表达（PD-L1，CTLA4，TIM3，TIGIT，LAG3，TLR4）的预后价值CRC。结论：预计这在计算机方法中有望大大减少患者入学率的流失，并同时增加疗效早期迹象的速度和检测。该模型可能会显着导致较低的毒性。总的来说，我们的模型旨在克服当前方法的局限性。