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MET 抑制剂用于治疗胃癌
摘要：胃癌仍然是一种预后不佳的疾病。为改善患者的治疗效果，人们付出了巨大的努力来寻找胃癌中可靶向的疾病驱动因素。除了抗 HER2 疗法之外，MET 通路似乎是癌症侵袭性的罪魁祸首，MET 过表达的肿瘤预后较差。针对 HGF/MET 通路的酪氨酸激酶抑制剂在 MET 阳性胃癌中进行了研究，但未证实有实质性益处。一些患者在早期试验中有所反应，但后来产生了耐药性。其他患者根本没有显示出任何益处。耐药性的病因可能包括患者选择不当、缺乏 MET 检测标准化、肿瘤替代通路、可变的 MET 扩增和遗传变异。优化 MET 检测技术并更好地了解 MET 通路以及肿瘤旁路机制是绝对必要的，以便设计出克服耐药性的方法，单独使用靶向疗法或与其他协同药物联合使用，以改善 MET 阳性胃癌患者的治疗效果。关键词：胃癌，MET 过表达，MET 扩增，HGF，酪氨酸激酶抑制剂，单克隆抗体
用于人类基因中 CRISPRa sgRNA 设计的网络工具的计算机性能分析
血管生成基因过表达已成为众多血管再生基因治疗项目的主要策略。然而，大多数项目在临床试验中都失败了。CRISPRa 技术以最高的效率和安全性在 sgRNA 的识别基础上提高基因过表达水平。CRISPick 和 CHOP CHOP 是用于预测 sgRNA 的最广泛使用的 Web 工具。我们的研究目的是分析这两个平台对于涉及不同人类参考基因组（GRCH 37 和 GRCH 38）的血管生成基因（VEGFA、KDR、EPO、HIF-1A、HGF、FGF、PGF、FGF1）的 sgRNA 设计的性能。从不同方面分析了这两个工具提出的排名前 20 的 sgRNA。与 sgRNA 结合位点相关的 DNA 曲率没有发现显著差异，但使用 CRISPick 时，sgRNA 预测的靶向效率显著更高。此外，同一平台在 EPO、EGF、HIF-1A、PGF 和 HGF 中的平均排名变化较大，而在 KDR、FGF-1 和 VEGFA 中未达到统计显著性。不同平台之间排名位置的重排分析也不同。CRISPick 被证明在与更完整的基因组相关的最佳 sgRNA 建立方面更准确，而 CHOP CHOP 显示出更窄的分类重排。2022 由 Elsevier BV 代表计算和结构生物技术研究网络出版。这是一篇根据 CC BY-NC-ND 许可协议 ( http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/ ) 开放获取的文章。
covid-19的para感染性脑损伤持续存在 - ...
为了更好地了解Covid-19的神经系统并发症，以更好地敏锐和恢复，我们测量了203名住院的参与者的脑损伤，炎症培养基和自身抗体的标志； 111具有急性血清（入学后1 - 11天）和92个疗养血清（56 covid-19-相关神经系统诊断）。在这里我们表明，与60个未感染的对照相比，在急性时点，随着CoVID-19的感染，TTAU，GFAP，NFL和UCH-L1增加了，并且NFL和GFAP在患有神经系统并发症的参与者中显着较高。弹药介质（IL-6，IL-12P40，HGF，M-CSF，CCL2和IL-1RA）都与意识的改变和脑损伤的标记有关。 自身抗体在COVID-19中比对照组更为常见，并且随着意识的改变，一些自身抗体（包括针对MYL7，UCH-L1和GRIN3B）更频繁。 此外，具有神经系统并发症的偶然参与者显示GFAP和NFL升高，与衰减的全身性弹药介质和自身抗体反应无关。 总体而言，COVID-19的神经系统并发症与急性和晚期疾病中神经损伤的证据有关，并且与敏锐的先天和适应性免疫反应相关。弹药介质（IL-6，IL-12P40，HGF，M-CSF，CCL2和IL-1RA）都与意识的改变和脑损伤的标记有关。自身抗体在COVID-19中比对照组更为常见，并且随着意识的改变，一些自身抗体（包括针对MYL7，UCH-L1和GRIN3B）更频繁。此外，具有神经系统并发症的偶然参与者显示GFAP和NFL升高，与衰减的全身性弹药介质和自身抗体反应无关。总体而言，COVID-19的神经系统并发症与急性和晚期疾病中神经损伤的证据有关，并且与敏锐的先天和适应性免疫反应相关。
新闻稿
Nijmegen, the Netherlands – 12 April 2023 – Byondis B.V., an independent, clinical-stage Dutch biopharmaceutical company creating precision medicines, today announced that Molecular Cancer Therapeutics (an American Association for Cancer Research journal) has published encouraging preclinical data on its investigational, next generation antibody-drug conjugate (ADC) BYON3521.文章“ ByON3521的临床前概况预测了有效且安全的C-MET抗体 - 毒剂结合物”，这表明ByON3521具有令人鼓舞的安全/功效窗口，并有可能在患者中获得临床利益。目前正在进行一项人类剂量升级研究，以确定最大耐受剂量和建议的扩展剂量（NCT05323045）。这项研究是在比利时，意大利，荷兰和英国的领先肿瘤学中心的患者中注册患者。来自体外和体内研究的数据表明，即使在低C-Met表达水平下，ByON3521也有效地杀死表达C-MET的肿瘤细胞。此外，非临床安全评估表明，BYON3521的耐受性良好，可以预测一个实质性的临床治疗窗口。“ C-MET/HGF途径是人类实体瘤中最失调的途径之一，通常与预后不良有关。” Byondis首席科学官Wim Dokter博士说。 “因此，能够使用该途径为患者提供临床益处将是额外的回报。” C-MET（也称为酪氨酸 - 蛋白激酶MET [间质上皮过渡]因子或HGFR [肝细胞生长因子受体]）是一种受体，在许多不同器官的上皮细胞表面表达。生长因子HGF与C-MET的结合导致正常的细胞分裂，生长和分化，对于新组织的产生，例如在胎儿的发育或生长或伤口修复过程中很重要。
实时感知髓母细胞瘤细胞中的 MAPK 信号，揭示细胞逃逸机制，抵消达沙替尼在侵袭过程中对 ERK 激活的阻断
异常激活的激酶信号通路驱动髓母细胞瘤 (MB) 的侵袭和播散。大多数促肿瘤激酶信号通路都参与丝裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 细胞外调节激酶 (ERK1/2) 通路。MB 细胞侵袭过程中 ERK1/2 的激活状态尚不清楚，其在侵袭控制中的作用尚不清楚。我们为 MB 细胞中的 MAPK ERK1/2 通路建立了一种合成激酶活化重定位传感器 (SKARS)，用于实时测量药物反应。我们使用 3D 侵袭试验和器官型小脑切片培养来测试生理相关组织环境中的药物效果。我们发现肝细胞生长因子 (HGF)、表皮生长因子 (EGF) 或碱性成纤维细胞生长因子 (bFGF) 导致 MB 细胞中核 ERK1/2 快速激活，这种激活持续数小时。与 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼同时治疗可完全抑制由 HGF 和 EGF 诱导的核 ERK1/2 活性，但不能抑制由 bFGF 诱导的核 ERK1/2 活性。核 ERK1/2 活性增加与侵袭速度呈正相关。达沙替尼阻断了大多数细胞中的 ERK 相关侵袭，但我们也观察到 ERK1/2 活性低的快速侵袭细胞。这些 ERK1/2 低、快速移动的细胞呈现圆形形态，而 ERK 高、快速移动的细胞呈现间充质形态。达沙替尼有效阻断了 EGF 诱导的增殖，但仅适度抑制组织侵袭，这表明一部分细胞可能通过非间充质运动逃避达沙替尼的侵袭抑制。因此，生长因子诱导的 ERK1/2 核活化与 MB 细胞中的间充质运动和增殖有关，并且可以通过 BCR/ABL 激酶抑制剂达沙替尼阻断。
在非小细胞肺癌中遇到了癌基因
摘要：非小细胞肺癌（NSCLC）是全球与癌症相关死亡的主要原因，预后较差。晚期NSCLC的当前治疗方法包括传统的化学疗法，放疗，靶向治疗和免疫疗法。有针对性疗法的效率取决于癌基因成瘾。间质 - 上皮过渡因子（MET）基因可以用多效性功能编码非常规受体酪氨酸激酶，当信号被异常激活时，它可以引发并维持肿瘤转化，促进细胞增殖，存活，肿瘤侵袭和血管生成。因此，这是一个有希望的治疗靶标。先前的研究表明，HGF水平升高和/或C-MET过度表达与肺癌预后不良有关。在临床前和临床试验中，C-MET抑制剂在NSCLC中显示出一些抗肿瘤活性。 尽管鉴于NSCLC的分子异质性，在III期临床试验中MET抑制剂的效率结果令人失望，但只有Met基因改变患者的亚组可能会受益于C-Met抑制剂。 未来的挑战是筛查潜在的受益人。 为了解决此问题，需要大量数据分析来检测方法和治疗效果，以建立符合MET激活状态的标准，并确定可靠的阈值以实现有效的患者层次和临床决策。 关键字：C-间充质 - 上皮过渡，受体酪氨酸激酶，非小细胞肺癌，治疗，癌基因成瘾在临床前和临床试验中，C-MET抑制剂在NSCLC中显示出一些抗肿瘤活性。尽管鉴于NSCLC的分子异质性，在III期临床试验中MET抑制剂的效率结果令人失望，但只有Met基因改变患者的亚组可能会受益于C-Met抑制剂。未来的挑战是筛查潜在的受益人。为了解决此问题，需要大量数据分析来检测方法和治疗效果，以建立符合MET激活状态的标准，并确定可靠的阈值以实现有效的患者层次和临床决策。关键字：C-间充质 - 上皮过渡，受体酪氨酸激酶，非小细胞肺癌，治疗，癌基因成瘾This article summarized the structure of the hepatocyte growth factor (HGF)/c-Met axis, the different mechanisms of MET addiction, as well as MET ampli fi cation as acquired resistance mechanism to epidermal growth factor receptor-tyrosine kinase inhibitors, the latest advances of MET inhibitors, and immuotherapy in the treatment of NSCLC with MET alterations.
血管生成的预后和预测价值
抽象背景免疫检查点抑制剂（ICI）在多种癌症中具有显着提高患者的生存。然而，食管癌的治疗反应仅限于患者的亚组，并且缺乏临床上有用的预测生物标志物。方法，我们在ICI治疗前后收集了来自91例食管癌患者的一系列血浆样品。使用接近扩展分析的Olink免疫肿瘤组（92蛋白）用于检测血浆的动态变化和与治疗结果相关的潜在生物标志物的动态变化。我们筛选了所有与生存相关的蛋白质，并建立了风险评分模型，以更好地预测食管癌免疫疗法患者的预后和治疗反应。结果我们发现，在ICI处理过程中，在92个定量蛋白质中，有47个在血浆水平上有显着变化（P <0.050），并且这些改变的蛋白质参与了与免疫相关的反应，例如细胞间粘附和T细胞激活。值得注意的是，三种与血管生成相关蛋白（IL-8，TIE2和HGF）的基线水平与ICIS治疗的患者的存活率显着相关（P <0.050）。根据这些预后蛋白，我们建立了一个与血管生成相关的风险评分，这可能是ICI响应预测的出色生物标志物。此外，与ICI单药治疗相比，抗血管生成疗法与ICIS结合起来显着提高了总体存活率（P = 0.044）。我们的研究强调了结合ICI和抗血管生成疗法的潜在应用，并支持Olink血浆蛋白测序作为生物标志物探索的液体活检方法。结论基于三种蛋白质（IL-8，TIE2和HGF）基于血管生成相关的风险评分可以预测食管癌患者的ICI反应和预后，该患者将来需要验证。
果糖与葡萄糖：调节间充质干细胞生长和细胞因子
1马里兰大学医学院诊断放射学和核医学系，巴尔的摩，马里兰州，马里兰州21201，美国，美国间质干细胞（MSC），在最近的治疗研究中，由于其多能力和与各种来源隔离的能力，例如脂肪组织和骨Marrow1。这些细胞可以分化为无数细胞类型，包括脂肪细胞，软骨细胞，肝细胞和成骨细胞2-5。此外，将其重新编程为诱导多能干细胞的能力强调了其在再生医学中的巨大潜力。我们的研究的总体目的是揭示果糖和葡萄糖对MSC分化和细胞因子产生的影响，鉴于这些糖在细胞培养基中的流行率。我们通过在标准培养条件下用果糖代替葡萄糖来开始研究。随后的数据指出了果糖而不是葡萄糖的MSC生长速率降低。从治疗的角度来看，MSC因其免疫调节功能而被认可，分泌关键的细胞因子和激素6。在此提示的情况下，我们探讨了与葡萄糖相比，果糖是否可以扩增MSC中的细胞因子产生。我们的实验表明，在不同的果糖浓度下，IGFBP3和HGF表达增强。这些细胞因子在肝脏炎症的发育和解决中起着重要作用7,8。这些细胞因子的增强本质上与HIF1A表达升高相关，而当MSC在缺氧中生长时，就会观察到IGFBP3表达，无论使用的糖类型如何。相反，沉默的HIF1A在转录级别导致IGFBP3和HGF的降低。这些结果表明，代谢微环境在MSC生长和培养中的重要作用，其中氧气和养分的可用性可以调节这些细胞的免疫特性。总而言之，我们的发现阐明了果糖和葡萄糖对MSC增殖和细胞因子输出的细微影响。这些启示不仅扩大了我们在存在这些糖的情况下对细胞反应的理解，而且还强调了HIF1A在策划MSC功能中的关键作用。这项研究可能为通过补充战略糖来量身定制MSC功能铺平了道路。
c-MET 抑制剂在晚期肝细胞癌中的作用：现在和未来
受体酪氨酸激酶 MET 及其同源配体肝细胞生长因子 (HGF) 在肿瘤病理生物学中发挥重要作用，包括肿瘤生长、存活、新血管生成、侵袭和播散 (10,11)。MET 外显子 14 (METex14) 变异发生在多达 4% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 病例中。FDA 有望批准新型口服选择性 MET 抑制剂卡马替尼和替泊替尼，它们耐受性良好，对 METex14 阳性 NSCLC 具有快速和持续的作用 (12)。然而，到目前为止，还没有一种选择性的单一靶向药物对 HCC 有效。卡博替尼是一种非选择性 MET 抑制剂，也靶向 VEGFR2、AXL 和 RET，已证明与接受过索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者相比，卡博替尼可将中位总生存期延长约 2.2 个月 (5)。
事实考试2024数字取证第1页，共18页
a）3430 b）3340 c）40320 d）43240 8。210中的40％与三分之一相同？a）840 b）280 c）252 d）84 9。QPO，NML，KJI，_____，EDC A）HGF B）CAB C）JKM D）GHD10。萨曼莎是你父亲的母亲的孙子的女儿。因此，萨曼莎（Samantha无法用于研究活细胞的显微镜是a）化合物显微镜b）电子显微镜c）荧光显微镜d）光学显微镜12。认证法医实验室的主要目的是什么？a）财务收益b）法律合规性c）质量保证d）员工满意度13。威廉·赫歇尔爵士先驱在哪个国家使用指纹在19世纪使用指纹识别？a）美国b）英国c）印度d）法国14。自动指纹识别系统（AFIS）的开发大大增强：a）血迹模式分析