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RPS19 编辑的 Diamond-Blackfan 贫血模型...
简介戴蒙德-布莱克凡贫血 (DBA) 是一种罕见的先天性骨髓衰竭疾病，通常在婴儿期表现为大细胞性贫血和红细胞减少症 (1, 2)。DBA 与腭裂、肾脏和心脏缺陷、生长迟缓等身体异常以及某些癌症风险增加有关 (3, 4)。虽然发育不全性贫血是儿童的主要特征，但老年患者也可能出现骨髓细胞减少、全血细胞减少和免疫缺陷，这表明造血干细胞 (HSC) 受损 (5, 6)。经典的 DBA 是由 20 个小亚基或大亚基核糖体蛋白 (RP) 基因中的 1 个发生种系杂合功能丧失突变引起的，导致核糖体的生物合成和/或功能缺陷。较不常见的是，GATA1 (7)、EPO (8)、ADA2 (9) 和 TSR2 (10) 的突变会导致 DBA 样增生性贫血。最常见的 DBA 基因是 RPS19，大约 25% 的患者检测到突变。接下来最常见的突变基因是 RPL5 (~7%)、RPS26 (~7%) 和 RPL11 (~5%) (1)。目前对 DBA 的治疗方法包括铁螯合慢性红细胞输注；糖皮质激素（可促进红系祖细胞扩增）和异基因造血干细胞移植 (HSCT)，所有这些疗法都与严重毒性有关。DBA 相关红系衰竭的机制尚不完全清楚。对患者造血干细胞和祖细胞 (HSPC) 的分析显示，红系祖细胞扩增存在缺陷，并伴有红系祖细胞病理性凋亡 (1, 11–14)。可能的解释包括整体翻译受损 (15, 16)；BAG1 (17)、CSDE1 (17) 和 GATA1 (18, 19) 等红细胞生成所必需的转录本的选择性翻译受损；由于
卡斯格维； INN-exagamglogene autotemcel
该药物将接受额外监测，以便快速识别新的安全信息。医疗保健专业人员报告任何可疑的不良反应。有关如何报告不良反应，请参阅第 4.8 节。 1. 药品名称 Casgevy 4 至 13 × 10 6 细胞/mL 输液分散液 2. 定性和定量成分 2.1 一般描述 Casgevy（exagamgloid autotemcel）是一种含有富集的转基因自体 CD34 + 细胞群的产品，这些细胞含有使用 CRISPR/Cas9 技术在 BCL11A 基因的红系谱系特异性增强子区域进行体外编辑的造血干细胞和祖细胞（HSPC）。 2.2 定性和定量组成 每瓶患者专用的 Casgevy 小瓶均含有 exagamgloid autotemcel，其浓度为批次依赖性的转基因自体 CD34+ 细胞富集群。该药品包装在一个或多个小瓶中，其中含有总共 4 至 13 × 10 6 个细胞/mL 的 CD34+ 细胞富集群，配制在用于输注的冷冻保存溶液中。每瓶含有 1.5 至 20 毫升用于输液的分散液。有关药品的定量信息，包括要注射的小瓶数量（见第 6 节），均在用于运输的冷冻保存运输容器盖子内的批次信息表 (BIS) 中提供。已知作用的赋形剂：该药每毫升含 50 毫克二甲基亚砜 (DMSO)。此药每毫升含 3.5 毫克钠。有关辅料的完整列表，请参阅第 6.1 节。 3. 药物剂型 输液分散剂。半透明的细胞分散体用于灌注，不含异物颗粒。 4. 临床信息 4.1 治疗适应症 β-地中海贫血 Casgevy 适用于治疗 12 岁及以上、适合进行造血干细胞移植 (HSCT) 的输血依赖性 β-地中海贫血 (TDT) 患者，并且
5月20日，星期一
P1。 Bernadette Tiberi HDAC7对于造血干和祖细胞功能Thomas Jefferson University P2是必需的。 greta zara lps介导的严重炎症重定向骨髓造血干细胞循环和分化命运，通过在希望城市贝克曼研究所P3上重塑其染色质结构。 Brandon T. Tran的骨髓细胞和祖细胞的表观遗传分析鉴定了细胞类型和基因靶标在HSPC训练有素的免疫中至关重要。 贝勒医学院P4。 wantong li解码转录因子依赖性增强子基因调节网络定义造血生态位功能。 俄亥俄州立大学P5。 RNA甲基化景观的单细胞和高分辨率映射 lla甲基化景观的高分辨率图显示了不列颠哥伦比亚省P6的造血干/祖细胞标识大学的表转录特征。 Monica kasbekar正常和美质前的人类HSC表现出对IL-1β哥伦比亚干细胞启动P7的年龄依赖性反应。 Xuan Zhang人类造血祖细胞的多模式地图：对辛辛那提儿童医院医疗中心P8的健康，衰老和疾病的见解。 詹姆斯·斯旺（James Swann）缺乏TET2的造血干和祖细胞中的表观遗传扰动会导致紧急骨髓骨髓疾病哥伦比亚大学P9。 Tanner C. Martinez Cux1通过调节芝加哥大学医学综合癌症中心P10来控制HSC命运。 Mona Vogel葡萄糖保留通过补体成分C3的细胞内水平调节HSC功能。P1。Bernadette Tiberi HDAC7对于造血干和祖细胞功能Thomas Jefferson University P2是必需的。greta zara lps介导的严重炎症重定向骨髓造血干细胞循环和分化命运，通过在希望城市贝克曼研究所P3上重塑其染色质结构。Brandon T. Tran的骨髓细胞和祖细胞的表观遗传分析鉴定了细胞类型和基因靶标在HSPC训练有素的免疫中至关重要。贝勒医学院P4。wantong li解码转录因子依赖性增强子基因调节网络定义造血生态位功能。俄亥俄州立大学P5。RNA甲基化景观的单细胞和高分辨率映射 lla甲基化景观的高分辨率图显示了不列颠哥伦比亚省P6的造血干/祖细胞标识大学的表转录特征。 Monica kasbekar正常和美质前的人类HSC表现出对IL-1β哥伦比亚干细胞启动P7的年龄依赖性反应。 Xuan Zhang人类造血祖细胞的多模式地图：对辛辛那提儿童医院医疗中心P8的健康，衰老和疾病的见解。 詹姆斯·斯旺（James Swann）缺乏TET2的造血干和祖细胞中的表观遗传扰动会导致紧急骨髓骨髓疾病哥伦比亚大学P9。 Tanner C. Martinez Cux1通过调节芝加哥大学医学综合癌症中心P10来控制HSC命运。 Mona Vogel葡萄糖保留通过补体成分C3的细胞内水平调节HSC功能。lla甲基化景观的高分辨率图显示了不列颠哥伦比亚省P6的造血干/祖细胞标识大学的表转录特征。Monica kasbekar正常和美质前的人类HSC表现出对IL-1β哥伦比亚干细胞启动P7的年龄依赖性反应。Xuan Zhang人类造血祖细胞的多模式地图：对辛辛那提儿童医院医疗中心P8的健康，衰老和疾病的见解。詹姆斯·斯旺（James Swann）缺乏TET2的造血干和祖细胞中的表观遗传扰动会导致紧急骨髓骨髓疾病哥伦比亚大学P9。Tanner C. Martinez Cux1通过调节芝加哥大学医学综合癌症中心P10来控制HSC命运。Mona Vogel葡萄糖保留通过补体成分C3的细胞内水平调节HSC功能。shorichiro takeishi造血干细胞数不完全由利基可用性阿尔伯特·爱因斯坦医学院和露丝·L·露丝·戈特斯曼（Ruth L.）和大卫·戈特斯曼（David S.分子医学研究所ULM大学和辛辛那提儿童医学中心
工程性动物模型的多余jak2 v617f突变体等位基因负担
多性疾病Vera（PV）是一种慢性骨髓增生性新血浆（MPN），其特征是红细胞过量。超过95％的PV患者疾病是由JAK2 V617F突变驱动的。虽然JAK2 V617F突变小鼠模型为PV生物学提供了机械见解，但这些模型中的大多数呈现出比在PV患者中发现的JAK2 V617F的变体等位基因频率（VAF）高得多的突变细胞负担。因此，当前的PV小鼠模型对PV DE Velopment的最早阶段的了解有限，包括疾病表现所需的最小突变细胞负担是什么。为了避免这些局限性，我们开发了一种使用CRISPR/CAS9同源指导修复（HDR）的PV的工程模型，以使JAK2 V6717F突变突变到人类CD34 +细胞的内源性基因座。Xenograftage靶向细胞进入NSGS小鼠，在体内概括了人类PV病理。我们使用此工具来解决两个问题：（i）生成PV病理所需的最小突变体VAF是什么，并且（ii）起源细胞的发育环境会影响MPN的疾病轨迹。该模型提供了一种有价值的临床前工具，可以在体内测试新的PV疗法，并在主要患者样品受到限制或不可用时研究PV的开发和进展。脊髓增生性肿瘤（MPN）是由造血干细胞和祖细胞（HSPC）中获得的体细胞突变驱动的，其特征是一个或多个髓样谱系的异常增殖。JAK2 V617F突变是MPN的反复驱动器。1,2 MPN可以作为多性心血症垂直（PV；过量的红细胞），必需的血小板细胞（ET；多余的血小板）或骨髓纤维化（MF；骨髓纤维化）。3-5然而，JAK2 V617F突变细胞的负担在患者中差异很大，并且可以诱导VAF非常低的临床表型。6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。 8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。 当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。 12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。 为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。 在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。 14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限