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对高度专业技术评估的全面审查
•不错的计划，以修改2024/25的当前HST标准，以更明确地反映出架构的HST愿景。这将包括每个标准的合格陈述，以提高透明度并提供更清晰的指导。目的是确保决策是明智的且争议性的较小，而不会改变通过HST路线接受的疗法数量。
发现并表征 Brigimadlin，一种适合间歇给药方案的新型高效 MDM2–p53 拮抗剂
p53 被称为基因组的守护者，是最重要的肿瘤抑制因子之一。它在大多数肿瘤中处于失活状态，这是通过肿瘤蛋白 p53 (TP53) 基因突变或关键负调节因子（例如小鼠双微分 2 (MDM2)）的拷贝数扩增实现的。与 MDM2 蛋白结合并破坏其与 p53 相互作用的化合物可恢复 p53 肿瘤抑制因子活性，从而促进细胞周期停滞和凋亡。先前使用 MDM2–p53 蛋白–蛋白相互作用拮抗剂 (MDM2–p53 拮抗剂) 的临床经验表明，血小板减少和中性粒细胞减少代表可能限制其治疗效用的靶向剂量限制性毒性。降低给药频率同时保持有效暴露是减轻毒性和改善 MDM2–p53 拮抗剂治疗窗口的一种方法。然而，要实现这一点，需要一种具有优异效力和理想药代动力学特性的分子。在这里，我们介绍了一种新型、在研螺环氧吲哚 MDM2-p53 拮抗剂 brigimadlin (BI 907828) 的发现和表征。Brigimadlin 在临床前模型中表现出高生物利用度和暴露量，以及剂量线性药代动力学。Brigimadlin 治疗恢复了 p53 活性并导致 TP53 野生型、MDM2 扩增癌症临床前模型中的细胞凋亡诱导。以间歇给药方案口服 brigimadlin 在几种 TP53 野生型、MDM2 扩增异种移植模型中诱导了强效的肿瘤生长抑制。探索性临床药代动力学研究 (NCT03449381) 表明，接受口服布吉马林的癌症患者的全身暴露量高，血浆消除半衰期长。这些发现支持继续
战略管理高级技术顾问
5.1. 准备并提交以下内容：5.1.1. 综合咨询策略；5.1.2. 战略规划研讨会的方案设计；5.1.3. 制定关键绩效指标和层级结构的方案设计；以及 5.1.4. 愿景、使命和核心价值观重新制定的方案设计。5.2. 在与规划和管理司的预咨询会议上介绍方案设计；5.3. 开展研讨会前后活动；5.4. 举办和促进 2025 年和 2026 年战略规划研讨会；5.5. 举办写作研讨会，制定与各司当前职责和责任相符的职能组和司关键绩效指标 (KPl)，以及确定的行动计划；5.6. 将目标和目标层层分解到个人层面并制定单独的 KPl；5.7. 监控 KPl；5.8. 重新制定愿景、使命和核心价值观； 5.9. 专员要求的其他职责。
口腔微生物群和阿尔茨海默氏病
摘要：本研究探讨了Tiago机器人对握把操作的配置的优化，重点是衰老。实际上，Tiago机器人可以方便地帮助残疾人，包括在国内和临床环境中有运动和认知障碍的人，可以方便地帮助残疾人。其功能包括使用立体声摄像机识别诸如面部或手势之类的视觉目标，以及通过声学传感器来解释声乐命令以执行任务。例如，机器人可以掌握和举起物体，例如一杯水，并自动导航以满足请求。本文介绍了在许多应用程序上下文中使用机器人的基础的位置和差异运动学。在当前情况下，它们用于评估机器人相对于指定姿势的运动学性能，以搜索相对于高阶不限限制的最佳配置。最终，本文提供了有关如何有效使用机器人在抓地操作中以及展示Tiago机器人的运动学模型的见解。
通过双晶结构和纳米孪生实现超强且高柔韧性的 TiAl 金属间化合物
TiAl金属间化合物可通过形变诱导相变显著提高材料性能，但对TiAl金属间化合物塑性变形机制尚缺乏足够的认识。本文以双晶结构TiAl合金中的γ − TiAl和α 2 − Ti 3 Al为对象，在纳米尺度上研究了TiAl金属间化合物的位错滑移和孪生变形机制。利用应用扫描电子显微镜(SEM)和电子背散射衍射对变形内部组织进行表征和分析，采用Schmidt因子µ分析技术计算滑移能垒，研究了临界剪应力下γ − TiAl和α 2 − Ti 3 Al相的孪生变形机制以及γ − TiAl和α 2 − Ti 3 Al相的位错滑移动力学。两种双晶结构 γ − TiAl 和 α 2 − Ti 3 Al 的 TiAl 金属间化合物所需的临界剪应力分别为 92 和 108 MPa，孪生萌生时锥形 < a > 和基底 < a > 滑移所需的临界剪应力次之。孪生萌生时锥形 < c + a > 滑移所需的临界剪应力最高，且两者在数值上相等
高致病性禽流感 A (H5N1)
动物高致病性禽流感 A(H5N1) 病毒：预防、监测和公共卫生调查的临时建议 | 禽流感 | CDC ；对疑似感染新型甲型流感病毒且与严重疾病相关或有可能导致人类严重疾病的患者进行样本采集和检测的临时指导 | 禽流感 | CDC
具有高稳定性、CMOS 兼容掺杂剂的低接触电阻 WSe2 p 型晶体管
摘要：高接触电阻一直是开发高性能过渡金属二硫属化物 (TMD) 基 p 型晶体管的瓶颈。我们报道了简并掺杂的少层 WSe 2 晶体管，其接触电阻低至 0.23 ± 0.07 k Ω·μ m/接触，其使用氯化铂 (IV) (PtCl 4 ) 作为 p 型掺杂剂，该掺杂剂由与互补金属氧化物半导体 (CMOS) 制造工艺兼容的离子组成。栅极长度为 200 nm 的顶栅器件表现出良好的开关行为，这意味着掺杂剂扩散到栅极堆栈中并不显著。这些器件在空气中放置 86 天后未进行任何封装，同时在 78 K 温度下保持简并掺杂状态，且压力低于 10 − 5 Torr，突显了掺杂剂的稳定性。所提出的方法阐明了对具有减薄肖特基势垒宽度的晶体管进行图案掺杂以获得低接触电阻器件的高稳定性方法的可用性。关键词：二硒化钨、电荷转移掺杂、场效应晶体管、二维材料、高稳定性
高度适应性拉索：在现实模型中提供有效的非参数推断的机器学习
使用现实世界数据了解治疗对健康相关结果的影响需要定义因果参数并施加相关识别假设，以将其转化为统计估计。半参数方法，例如目标最大似然估计器（TMLE），以构建这些参数的渐近线性估计器。要进一步建立这些估计量的渐近效率，必须满足两个条件：1）数据可能性的相关组成部分必须属于Donsker类，而2）2）滋扰参数的估计值在其真实值的速度上以比N -1 /4更快的速度收敛。高度适应性的拉索（HAL）通过在具有有界分段变化标准的Càdlàg函数中充当经验风险最小化来满足这些标准，已知是Donsker。hal达到了所需的收敛速度，从而保证了估计量的渐近效率。HAL最小化其风险的功能类别具有足够的灵活性，可以捕获现实的功能，同时保持建立效率的条件。此外，HAL可以对非方向可区分参数（例如条件平均治疗效果（CATE）和因果剂量响应曲线，对精确健康很重要。尽管在机器学习文献中经常考虑这些参数，但这些应用通常缺乏适当的统计推断。HAL通过提供可靠的统计不确定性量化来解决这一差距，这对于健康研究中的知情决策至关重要。
丝氨酸整合酶 BxbI 高度增强人类多能干细胞中的转基因整合
现代基因组工程技术已经能够以有针对性的方式对哺乳动物细胞进行改造，从单核苷酸改变到插入更大的转基因有效载荷。然而，利用靶向核酸酶（如 CRISPR/Cas9）的方法依赖于细胞 DNA 修复机制进行同源定向修复介导的整合，需要产生暴露的 DNA 双链断裂 (DSB)，在插入较大的 DNA 货物时效率极低，并且经常导致不必要的编辑结果 1–4 。人类多能干细胞 (hPSC) 通过整合治疗有效载荷基因并分化为所需的细胞类型，为细胞治疗应用提供了巨大的潜力 5–8 然而，hPSC 特别难以工程化，因为它们易受 p53 介导的 DNA 损伤反应诱导的细胞凋亡的影响 9,10 。丝氨酸整合酶（例如 BxbI）不依赖于细胞机制并且不被认为产生暴露的 DSB，因此最近它们已被用于成功地将大有效载荷整合到 hPSC 中，既直接整合到预先设计的着陆垫中 11-13 ，也与 Cas9 介导的靶向结合使用 14-16 。通过整合选择标记 11,17,18 ，可以生成 100％ 工程化的 hPSC 群体，但是如果没有选择，报告的靶向效率仍然非常低，通常低于 1％ 13,18 。许多应用将受益于 hPSC 中大有效载荷的更高整合效率，因此一直在努力开发更有效的 BxbI 蛋白，但是到目前为止，这些努力仅导致 hPSC 靶向效率达到 3.8％ 16,19 。在本研究中，我们着手测试是否可以通过优化核苷酸序列、递送方法和抑制 p53 通路来提高 BxbI 整合酶在 hPSC 中的靶向效率。
ORIC-114 是一种高选择性、脑渗透性 EGFR 和 HER2 抑制剂，具有同类最佳的特性
图 3.左图：体内疗效研究总结。上述所有研究中的剂量范围为每日 2 至 4 mg/kg，通过口服管饲法给药。肿瘤生长抑制 (TGI) 使用公式 TGI = [1 - (TVt f - TVt 0 ) / (TVc f - TVc 0 )] × 100% 计算，其中 TVt f 为最后一天或最后一天治疗组的平均肿瘤体积 (TV)，TVt 0 为治疗第 0 天治疗组的平均 TV，TVc f 为最后一天或最后一天对照组的平均 TV，TVc 0 为治疗第 0 天对照组的平均 TV。回归确定为最终肿瘤体积或生物发光读数小于研究开始时肿瘤体积或生物发光读数的动物百分比。右图：皮下植入的 HCC4006 通过口服管饲 (PO) 每天治疗一次 (QD)，持续 28 天。用卡尺测量肿瘤，并在指定日期对小鼠进行称重。使用动物的最终肿瘤体积计算完全缓解 (CR)，如果测量结果小于 30mm 3 则视为完全缓解。LoF，功能丧失；PDX，患者来源的异种移植；CDX，细胞系来源的异种移植；IC，颅内。