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针对血液系统恶性肿瘤中的 SHP2 磷酸酶
含 Src 同源性-2 的蛋白酪氨酸磷酸酶 2 (SHP2) 是一种由 PTPN11 基因编码的广泛表达的非受体蛋白酪氨酸磷酸酶 [3]。SHP2 是一种经过广泛研究的致癌酪氨酸磷酸酶，与各种信号转导通路相关，包括激活 RAS/MAPK、PI3K/AKT、JAK/STAT、PD-1/PD-L1、mTOR 和 Hippo 通路 [4–7]。PTPN11 基因的种系突变可导致努南综合征 (NS)，这是一种以身体部位发育不全为特征的常染色体显性遗传病，以及伴有多发性雀斑的努南综合征 (NS-ML) [8,9]。此外，PTPN11 基因的体细胞获得功能 (GOF) 突变会导致多种血液系统恶性肿瘤，如幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)、急性髓系白血病 (AML)、B 细胞急性淋巴细胞白血病 (B-ALL)、骨髓增生异常综合征 (MDS) 和多种实体癌 [7,10]。重要的是，患有基于 NS 的激活性 PTPN11 突变的婴儿可能会患上 JMML 或 JMML 样骨髓增生性疾病 (MPD) [11]。最近在横纹肌样肿瘤细胞系中进行的全基因组 CRISPR（成簇的规律间隔的短回文重复序列）和小分子筛选揭示了 SHP2 和受体酪氨酸激酶 (RTK) 之间存在治疗相关的依赖性 [12]。几种 SHP2 特异性抑制剂正在接受测试，以确定其作为抗癌药物的治疗潜力。在这篇综述中，我们重点关注 SHP2 的功能、其突变对各种信号通路的多样化影响以及 PTPN11 突变在血液系统恶性肿瘤治疗管理中的意义。
神经科学信件
嘻哈pocampus的齿状回（DG）的亚颗粒区（SGZ）是哺乳动物大脑的两个区域之一，在成年期间，在正常生理条件下，在正常生理条件下以显着的速率产生新的神经元之一。DG和成人神经元与关键大脑功能有关，例如学习，记忆和情绪调节[1-3]。每个成年人的DG每天都融合了700个成年神经元，称为成人颗粒细胞（GC），每天都融合到其颗粒细胞层[4]。DG在一生中产生和结合新生神经元的这种能力证明了海马在调节现有神经回路并有助于海马可塑性的能力。成人出生的GCS通过严格调节的过程称为成人河马校园神经发生（AHN），源自居民成人神经茎/祖细胞（ANSPC），范围从增殖，ANSPC的扩增和维持到成熟和不成熟神经元的成熟和突触整合[5,6]。最近的证据表明，在成年大脑中发现的ANSPC是通过持续形成DG的连续发育过程源自胚胎神经发生的[7,8]。实现此目的的一种方法是使用多级调节，其中固有和外在提示都融合以调节ANSPC行为。重要的调节机制是对基因表达的表观遗传控制，它能够根据环境信号在多个级别调节ANSPC行为。
malat1缺乏通过诱导心肌细胞双核而防止新生儿心脏再生
介绍在生命的第一周，小鼠能够再生受伤的心肌（1，2）。与具有再生能力的其他物种类似，鼠后心脏的再生是通过现有心肌细胞的扩散来实现的（1，3，4）。促脂性免疫细胞的浸润（5），血管生成和动脉生成（6）和心脏组织的神经（7）神经（7）有助于这种短暂的再生能力。在此期间，即使心肌细胞中存在DNA合成，它也主要与核核酸化有关（8）。，已经提出了多倍体或双核心肌细胞的出现，是斑马鱼和鼠后再生后再生能力丧失的原因（9，10）。此外，在较大的哺乳动物和人类中，心肌细胞正在从单核和增殖状态过渡到一生多核的态度（11-13）。几项研究已经解决了再生下降的基础机制，并报告了涉及心肌细胞增殖丧失的转录和代谢机制（14）。ERBB2对心肌细胞的代谢重编程对于再生心脏中心肌细胞的增殖至关重要（15，16）。此外，河马途径效应子YAP的一种活跃形式通过激活胚胎和增殖基因表达程序的表达来促进心脏再生（17）。此外，小型非编码microRNA，例如miR-15（2），mir-199（18）和miR-34a（19）调节心肌细胞增殖。人类基因组含有16,000至100,000长的非编码RNA（LNCRNA）（20，21）。lncRNA被定义为未转化为蛋白质的200个核苷酸的转录本（22）。他们可以调节其他基因的表达（23），并以细胞类型特异性方式表达（22）。
行动机制和围绕同意的各种问题
东京，2022 8）Nuninga，J。O.，Mandl，R。C. W.，Froeling，M。等。：血管性水肿与神经可塑性，随着电动性治疗后海马体积增加的神经相关性。大脑刺激，13 （4）；1080 - 1086，2020 9）Oltedal，L.，Narr，K。L.，Abbott，C。等。：电击疗法后人类海马的体积和临床反应。Biol Psychiatry，84 （8）；574 - 581，2018）Osler，M.，Rozing，M.P.，Christensen，G.T。等。：电气 - 情感障碍患者的野性治疗和痴呆症风险：一项队列研究。Lancet Psychiatry，5 （4）；348 - 356，2018）Ottosson，J。O.，Fink，M。：电动性治疗中的伦理学。Routledge，纽约，2004年12月12日，O。T。，Argyelan，M.，Narr，K。L.等。：通过电击疗法引起的大脑变化广泛分布。Biol Psychiatry，87 （5）；451 - 461，2020 13）Santarelli，L.，Saxe，M.，Gross，C。等。：河马的要求 - 校园神经发生对抗抑郁药的行为影响。Science，301 （5634）；805 - 805 - 809，2003）Schloesser，R。J.，Orvoen，S.，Jimenez，D。V.等。：抗抑郁药 - 类似电击性癫痫发作的作用，需要在抑郁症的神经内分泌模型中成年神经o -g senesis。大脑刺激，8
大脑刺激
背景：最近的证据表明，人类的海马重放支持在觉醒时期与任务练习相交的时代的快速运动记忆巩固。目标/假设：这项研究的目的是测试是否可以通过实验干预措施调节此类重新激活模式，进而影响快速巩固。我们假设通过前额叶皮层靶向海马和纹状体网络的非侵入性脑刺激会影响大脑的重新激活和运动记忆巩固的快速形式。方法：将theta-burst刺激应用于在河马校园和年轻健康参与者的河马校园和纹状体上的前额叶簇，然后才能在功能磁共振成像（fMRI）扫描仪中学习运动序列任务。神经影像学数据，并分析了Interved REST时期，以全面地表征刺激对支持快速运动记忆巩固的神经pro的影响。结果：我们的结果共同表明，与对照组相比，theta-爆发前额叶皮层阻碍了快速运动记忆巩固。从单变量和多变量分析的FMRI数据分析的融合证据表明，在跨实践休息期间，主动刺激破坏了海马和尾状反应，大概改变了在微观官方固结巩固事件期间与学习相关模式的重新激活。最后，刺激改变了大脑与快速整合过程的行为标记之间的联系。结论：这些结果表明，可以使用前额叶皮层靶向深脑区域的刺激可用于调节人脑中的海马和纹状体重新激活并影响运动记忆巩固。
LCK抑制作用下调YAP活性，并且在患者衍生的胆管癌模型中具有治疗性
背景和目标：促进胆管癌（CCA）的新颖有效的医学疗法有未满足的需求。河马途径效应子，与YES相关的蛋白（YAP）在CCA中具有致癌性，但从历史上看很难靶向thera。最近，我们描述了LCK原始癌基因，SRC家族酪氨酸激酶（LCK）在通过酪氨酸磷酸化激活YAP中的新作用。这导致了以下假设：LCK通过调节YAP活性是CCA中可行的治疗靶标。方法：一种新型的酪氨酸激酶抑制剂，具有LCK相对选择性，NTRC 0652-0，在体外和CCA细胞中是药效的促进性领导的。对八个CCA患者衍生的类器官进行了表征，并测试了对NTRC 0652-0的敏感性。使用了两种带有FILBLAST生长因子受体2（FGFR2）的患者衍生的异种移植模型 - 用于体内药代动力学，毒性和效率的体内评估。结果：NTRC 0652-0在体外和CCA细胞中表现出对LCK抑制作用的选择性。NTRC 0652-0抑制 LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。 测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。 CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。LCK导致YAP的酪氨酸磷酸化，核定位和共转录活性降低，并导致CCA细胞系中的凋亡细胞死亡。测试的患者衍生的类器官的子集表现出对NTRC 0652-0的敏感性。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。 结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。CCA具有FGFR2融合的CCA被鉴定为潜在的易感且临床上相关的遗传亚群。结论：一种新型的LCK抑制剂NTRC 0652-0，抑制YAP信号传导，并在CCA细胞系中证明了临床前的效能，以及患者衍生的类器官和异种移植模型。在FGFR2融合阳性CCA的患者衍生异种移植模型中，NTRC 0652-0的每日口服治疗导致血浆稳定的血浆和肿瘤药物水平，可接受的毒性，降低YAP酪氨酸磷酸化，并显着降低肿瘤的生长。
人类早期脑器官发育的形态动力学
脑器官可以对人脑发育的机械研究，并提供了在不受约束的发育系统中探索自我组织的机会。在这里，我们在荧光标记的人类诱导的多能干细胞产生的无引导的脑类器官上建立了长期的实时光片显微镜，这可以跟踪器官发育的数周的数周来跟踪Tis-Sue形态，细胞行为和亚细胞特征。我们提供了一种新型的双通道，多摩萨克和多蛋白标记策略，融合了一种计算反复运动方法，以同时量化有机体发育中的不同亚细胞特征。我们跟踪肌动蛋白，微管蛋白，质膜，核和核包膜动力学，并在组织状态过渡期间（包括神经上皮诱导，成熟，亮度，亮度和脑部调节）的细胞形态和对齐变化。基于成像和单细胞转录组模态，我们发现发育神经上皮内的腔膨胀和细胞形型组成与涉及细胞外基质（ECM）路径调节剂和机械素的基因的调节程序的调节有关。我们表明，外的矩阵增强了管腔膨胀以及脑形成，并且在没有外源基质的情况下生长的无引导器官会改变形态，随着神经犯罪和尾巴化的组织认同的增加。总的来说，我们的工作为研究人脑形态动力学提供了新的攻击，并支持一种观点，即在大脑区域化过程中，矩阵挂钩的机械感应动力学起着核心作用。矩阵诱导的区域引导和管腔形态发生与Wnt和Hippo（YAP1）信号通路有关，包括对Wnt配体分泌介质（WLS）的空间限制诱导，标志着非远程脑脑脑区域的最早出现。
响应定制的营养信息，自我相关大脑区域的神经活动可预测饮食变化
超重和肥胖已成为国际公共卫生问题，因此迫切需要实施有效的干预措施来预防这些令人担忧的健康问题。与千篇一律的信息（非定制）相比，设计个性化（定制）饮食信息已成为减少不健康饮食行为最有效的工具之一。然而，需要更多的研究来全面了解定制营养信息减少不健康饮食行为的潜在机制。据我们所知，我们的研究可能是第一个使用神经成像，即功能性磁共振成像（fMRI）的研究，旨在评估定制和非定制营养信息的神经基础，并评估这些神经反应如何预测一个月后收到定制营养信息后不健康食物摄入量的减少。为了实现这一目标，30 名参与者在阅读定制和非定制营养信息时接受了扫描。随后，一个月内，他们接受了鼓励健康饮食摄入的定制干预措施。神经学研究结果表明，与非定制的沟通方式相比，定制的信息会激发与自我相关的大脑网络，例如楔前叶、颞中回、海马体、下眶额皮质 (OBC)、背内侧前额皮质 (dMPFC) 和角回。有趣的是，在这些与自我相关的大脑区域中，dMPFC、OFC、角回和海马体预测，在为期一个月的定制干预措施停止不健康饮食后，不健康食物摄入量会减少。这些结果可能对临床医生、从业者和/或政策制定者具有启示意义，他们应该付出巨大努力，创建个性化的活动，重点关注目标人群在健康饮食方面感知到的需求、目标和驱动力，以减少超重问题。因此，这项研究向前迈出了一步，表明定制营养信息的神经反应与现实生活中健康饮食行为的变化之间存在直接关联。
SDDC 轨道车设备隔离 CA 23-08-04/0056
主题：铁路车厢上集装箱/TEU 和机车车辆的隔离目的：告知利益相关者铁路车厢装载要求，将不同类型的设备隔离在铁路车厢上。请注意：即日起，铁路车厢的装载方式应将任何机车车辆与同一铁路车厢上的 ISO 干货集装箱或类似 TEU 隔离。任何将作为集装箱装载和运货的设备都必须与同一铁路车厢上的类似设备一起装载。请勿将机车车辆与可使用同一铁路车厢上的 ISO 基座固定到铁路车厢的集装箱或类似 TEU 混合装载。在对铁路车厢进行运货时，所有带有机车车辆的铁路车厢将按每辆车费率收费，带有集装箱或类似 TEU 设备的铁路车厢（HIPPO、M7 FRS 等）将按集装箱费率收费。如果您需要帮助为类似 TEU 的设备分配集装箱编号，请联系您的服务铁路寻求帮助。通过 DFRRO 中的招标流程订购集装箱/TEU 的铁路车时，必须将这些车分开并与铁路车订单分开。订购铁路车时，应单独列出集装箱/TEU 的类型和数量，并且不包括在铁路车数量中。任何运输 TEU 的井车要求都应在招标的备注部分中指定。托运人可以查阅下面引用的联合设备特性数据库 (JECD) 以查找 TEU 类设备的尺寸和照片。如果您对哪些货物被视为铁路运单集装箱有任何疑问，请联系您的服务铁路或 SDDC 铁路运营部门。参考：联合装备特性数据库 (JECD) https://www.sddc.army.mil/sites/TEA/Functions/SystemsIntegration/DataAndSysM anagement/Pages/EquipCharacteristicsData.aspx SDDC POC：铁路车队管理运营组电子邮件：usarmy.scott.sddc.mbx.dodx@mail.mil 铁路车队管理运营：618-220-1730。到期：N/A 类别：铁路
小分子 TKI 抑制剂影响非...的发展
非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%（1, 2）。随着医疗技术的快速发展，靶向治疗以其低毒性、高针对性成为治疗方案的常见选择（3）。EGFR可以通过激活下游因子P13K、MAPK等来降低自噬的可能性（4, 5）。TKI抑制剂是针对EGFR受体的靶向治疗药物，通过结合受体靶基因来阻断下游通路，改善肿瘤发展（6, 7）。PD-1T细胞膜蛋白表达降低，是调节自身免疫系统的重要分子（8, 9）。现有文献显示，肿瘤患者中PD-L1表达增高，该蛋白可与PD-1结合，导致免疫逃逸的发生（10）。YAP的激活可参与肿瘤的发展。研究证实肺癌患者血清及组织中YAP表达增高，可促进细胞增殖及转移（11,12），因此大部分药物可通过HIpo-YAP抑制肿瘤增殖。目前国内外关于TKI抑制及与HIpo-YAP或PD-L1关系的研究较少。因此，为探究三者之间的相关性，为临床用药提供参考，本研究以非小细胞肺癌A549细胞株为研究对象，探讨小分子抑制剂对非小细胞癌发展的影响与HIPPO/YAP/PD-L1信号通路的关系，为肿瘤靶向及免疫治疗提供依据。研究结果如下。DOI: http://dx.doi.org/10.14715/cmb/2021.67.5.16 Copyright: © 2021 by the CMB Association. All rights reserved.引言非小细胞肺癌约占肺癌的80%~85%（1, 2）。随着医疗技术的快速发展，靶向治疗因其毒性小、针对性强而成为治疗方案的常见选择（3）。EGFR可以通过激活下游因子P13K、MAPK等来降低自噬的可能性（4, 5）。TKI抑制剂是针对EGFR受体的靶向治疗药物，通过与受体靶基因结合来阻断下游通路，改善肿瘤发展（6, 7）。PD-1T细胞膜蛋白表达降低，是调节自身免疫系统的重要分子（8, 9）。现有文献显示，肿瘤患者中PD-L1表达增高，该蛋白可与PD-1结合，导致免疫逃逸的发生（10）。YAP的激活可参与肿瘤发展。有研究