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8p12 染色体上的肿瘤抑制基因 LncRNA（TSLNC8）
8p12 染色体上的肿瘤抑制因子长链非编码 RNA (TSLNC8) 是一种 RNA 基因，可产生从两条链间转录的长链非编码 RNA。近年来，它在人类恶性肿瘤中的重要作用引起了广泛关注。已使用各种技术在组织标本和细胞系中对 TSLNC8 的表达进行了分析，包括逆转录定量聚合酶链反应 (RT-qPCR)、原位杂交 (ISH) 和微阵列分析。此外，还进行了涉及细胞和动物模型中 TSLNC8 功能丧失和/或获得的功能研究。这些研究突出了 TSLNC8 对关键肿瘤相关过程的影响，包括迁移、侵袭和转移。此外，TSLNC8 已成为一种能够调节关键信号通路（如 Hippo、STAT3、WNT/β-catenin 和 MAPK 通路）的调节剂。在这篇综述中，我们综合了体外和体内研究的结果以及对临床样本进行的分析，以全面了解 TSLNC8 作为有前途的肿瘤生物标志物和治疗干预的潜在靶点的多方面作用。
拷贝数畸变驱动激酶重新布线，导致癌症的遗传脆弱性
体细胞DNA拷贝数变化（CNV）在癌症中很普遍，并且可以驱动癌症进展，尽管在改变细胞信号状态下通常具有未表征的作用。在这里，我们整合了5,598个肿瘤样品的基因组和蛋白质组学数据，以鉴定导致异常信号转导的CNV。由此产生的关联概括了已知的激酶 - 基底关系，并进一步的网络分析优先考虑可能因果基因。在癌细胞系中复制了43％，包括在多种肿瘤类型中鉴定出的44种强大的基因磷材料。实验验证了几个预测的河马信号调节剂。使用RNAi，CRISPR和药物筛选数据，我们发现癌细胞系中激酶成瘾的证据，确定靶向激酶依赖性细胞系的抑制剂。我们建议基因的拷贝数状态，作为激酶抑制差异影响的有用预测指标，这是一种抗癌疗法的策略。
2024 年美国癌症研究学会年会
TEAD 转录因子已成为 Hippo 变异癌症（例如由 NF2 失活/缺陷引起的间皮瘤）的临床验证靶点。我们开发了一系列新型小分子靶向 TEAD 蛋白质降解剂，这些降解剂基于 TEAD 界面 3 的结合剂。在细胞中，这些化合物通过与 Cereblon 形成三元复合物来诱导 TEAD 降解，从而导致 TEAD 泛素化和随后的蛋白酶体降解。在基于细胞的荧光素酶报告基因测定中，降解剂显示出低纳摩尔活性。通过对真正的 YAP-TEAD 靶基因（例如 CTGF、Cyr61 和 AMOTL2）进行 qPCR 分析，进一步研究了 TEAD 降解的下游效应。通过使用各种间皮瘤细胞系进行细胞活力和增殖测定，将 TEAD 降解剂的有效性与其他类别的 TEAD 调节剂（如棕榈酰化和 YAP–TEAD 蛋白质相互作用抑制剂）进行了比较。最后，我们通过将一种选定的 TEAD 降解剂与约 2,800 种肿瘤药物库相结合，进行了无偏、定量的高通量药物组合筛选 1。
MAUD Rietveld 细化软件用于单相和双相材料的中子衍射纹理研究
摘要 本文详细介绍了如何使用 Rietveld 细化软件 MAUD 评估单相和双相材料的晶体学织构，并将其应用于洛斯阿拉莫斯国家实验室 (LANL) 获得的高压择优取向 (HIPPO) 中子衍射数据和增材制造生产的 Ti-6Al-4V 的电子背散射衍射 (EBSD) 极图。本文解决了 Rietveld 细化和软件操作中固有的许多隐藏挑战，以改善用户使用 MAUD 时的体验。本文对 MAUD 细化过程中的每个步骤进行了系统评估，重点是为任何版本的 MAUD 和任何材料系统设计一致的细化过程，同时也指出了以前开发的流程所需的更新。本文记录并解释了用户可能遇到的许多问题，并进行了多层次评估，以验证任何数据集的 MAUD 细化过程何时完成。还简要讨论了适当的样本对称性，以强调从 MAUD 中提取的纹理数据可能过于简单。本研究的附录中包含了两个应用所述过程的系统演练。这些演练的文件可在以下数据存储库中找到：https://doi.org/10.18434/mds2-2400。
2022; 18(6): 2235-2248. doi: 10.7150/ijbs.64943 研究论文 ALKBH5 通过诱导 m6A 去甲基化促进多发性骨髓瘤致瘤性
N6-甲基腺苷 (m 6 A) 是高等真核生物中最常见的 RNA 修饰。ALKBH5 是一种影响 RNA 输出和代谢的 RNA 去甲基化酶，其异常表达与肿瘤的产生有关。在本研究中，我们发现 ALKBH5 在从多发性骨髓瘤 (MM) 患者中分离的原代 CD138 + 浆细胞和 MM 细胞系中均高表达。ALKBH5 下调可抑制骨髓瘤细胞增殖、新生血管形成、侵袭和迁移能力，并在体内和体外促进细胞凋亡。MeRIP-seq 确定 SAV1 基因是 ALKBH5 的主要靶基因。在 MM 细胞中抑制 ALKBH5 会增加 SAV1 m 6 A 水平，降低 SAV1 mRNA 的稳定性和表达，抑制干细胞相关的 HIPPO 通路信号传导并最终激活下游效应物 YAP，发挥抗骨髓瘤作用。此外，在 ALKBH5 缺乏的细胞中，MM 干细胞表型受到抑制，多能性因子 NANOG、SOX2 和 OCT4 的表达也下降。总之，我们的结果表明 ALKBH5 在 MM 中充当致癌基因，可能成为有吸引力的潜在生物标志物和治疗靶点。
心脏成纤维细胞在儿科扩张的心肌病中的致病作用
方法和结果：从DCM的小儿患者中建立了四种原发性培养的CF细胞系，并与健康对照组的3个CF线相比。与健康CFS相比，DCM CFS之间的细胞增殖，粘附，迁移，AP-Optosis或肌纤维细胞激活没有显着差异。原子力显微镜表明，DCM CFS中的细胞刚度，流动性和粘度没有显着改变。但是，当DCM CFS与健康的心肌细胞共培养时，它们会恶化心肌细胞的收缩和舒张功能。与健康CFS相比，DCM CFS中 RNA测序在DCM CFS中明显不同。 在DCM CFS中，几个道德因素和细胞外基质显着上调或下调。 途径分析表明，在DCM CFS中，细胞外基质受体相互作用，局灶性信号传导，河马信号传导和转化生长因子-β信号通路受到显着影响。 相比之下，单细胞RNA测序表明，在DCM CFS中没有特定的亚群有助于基因表达的改变。RNA测序在DCM CFS中明显不同。在DCM CFS中，几个道德因素和细胞外基质显着上调或下调。途径分析表明，在DCM CFS中，细胞外基质受体相互作用，局灶性信号传导，河马信号传导和转化生长因子-β信号通路受到显着影响。相比之下，单细胞RNA测序表明，在DCM CFS中没有特定的亚群有助于基因表达的改变。
Hippo-TAZ 信号是三阴性基底样乳腺癌发生的主要调节因子
乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤。基底样乳腺癌 (BLBC) 是这种疾病中最具侵袭性的形式，患者预后不佳。在这里，我们提供的数据表明 Hippo 转录辅激活因子与 PDZ 结合基序 (TAZ) 通路是 BLBC 发病和进展的关键驱动因素。小鼠乳腺腔上皮中 Mob1a/b 的缺失会诱导快速且高度可重复的乳腺肿瘤发生，这种肿瘤发生依赖于 TAZ 而不是相关蛋白 1 (YAP1)。突变动物在 2 周龄时原位发展出早期 BLBC 样恶性肿瘤，4 周龄时出现侵袭性 BLBC。在人类雌激素受体 + 腔内乳腺癌细胞系中，TAZ 过度活化使这些腔内细胞的特征偏向基础表型，这与人类癌前 BLBC 病变中经常观察到的异常 TAZ 活化一致。TP53 突变在人类癌前 BLBC 中很少见，但在侵袭性 BLBC 中很常见。在我们的 Mob1a/b 缺陷小鼠模型中添加 Trp53 缺陷可提高肿瘤等级并加速癌症进展。我们的工作证明以 Hippo-TAZ 通路为靶点治疗人类 BLBC 是合理的，我们的小鼠模型是评估候选药物的有力工具。
资源中的自然设计的植物微生物组 -
间皮瘤是一种罕见的癌症，运输和采矿人群的死亡率较高。这些患者几乎没有治疗选择，这可能部分归因于肿瘤的化学疗法反应有限。我们最初假设奎诺克氨酸可以与顺铂合并，也可以在协同上消除间皮瘤细胞。与顺铂的组合导致了协同的细胞死亡，尽管新型的人工产生的Pemetrexed耐药细胞对Quinarparion更敏感，但与Pemetrexed的结合并不是协同的。出乎意料的是，我们发现具有NF2突变的细胞对喹分非常敏感。分别通过NF2异位表达和NF2突变体和野生型细胞系中的NF2异位表达和敲低来确定喹分河敏感性的这种变化。在间皮瘤中很少有共同的突变，并且这些肿瘤中有60％存在于60％。我们发现喹啉改变了NF2突变的细胞中3000多个基因的表达，这些基因与NF2野生型细胞的变化明显不同。在mRNA和蛋白质水平上验证了NF2/HIPPO途径生物标志物的变化。此外，喹乳可在NF2突变的细胞中诱导G1相细胞周期停滞，而NF2-WildType细胞中的S相阻滞。这项研究表明，奎诺克林可能对大部分间皮瘤患者具有重新利用的潜力。
引文：Patterson, MR、Cogan, JA、Cassidy, R、Theobald, DA、Wang, M、Scarth, JA、Anene, CA、Whitehouse, A、Morgan, EL 和 Ma
人乳头瘤病毒 (HPV) 是大多数宫颈癌以及日益增多的肛门生殖器癌和口腔癌的病因，其中大多数病例由 HPV16 或 HPV18 引起。HPV 劫持宿主信号通路以促进致癌作用。了解这些相互作用有助于识别 HPV 驱动的恶性肿瘤急需的治疗方法。Hippo 信号通路在 HPV 阳性癌症中起着重要作用，其下游效应子 YAP 发挥促癌作用。相比之下，其旁系同源物 TAZ 在这些癌症中的作用尚不清楚。我们证明 TAZ 以 HPV 类型依赖的方式失调，其机制与 YAP 不同，并通过其他细胞靶点控制增殖。宫颈癌细胞系和患者活检样本的分析显示，TAZ 表达仅在 HPV18+ 和 HPV18 样细胞中显著增加，而 TAZ 敲低仅在 HPV18+ 细胞中降低增殖、迁移和侵袭。HPV18+ 宫颈细胞的 RNA 测序显示，YAP 和 TAZ 具有不同的靶点，表明它们通过不同的机制促进致癌作用。因此，在 HPV18+ 癌症中，YAP 和 TAZ 发挥着非冗余的作用。该分析确定了 TOGARAM2 是一个先前未被表征的 TAZ 靶点，并证明了其在 HPV18+ 癌症中作为 TAZ 介导的增殖、迁移和侵袭的关键效应因子的作用。
全基因组比较分析揭示了多产萨福克羊繁殖性状的选择特征
全基因组选择标签的鉴定可以揭示通过自然或人工选择产生新品种的潜在遗传机制。本研究对多产肉羊新品系多产萨福克羊进行了全基因组选择标签筛选，以鉴定繁殖性状候选基因，揭示该新品系萨福克羊的种质特征和群体遗传进化。采用20倍有效测序深度进行全基因组重测序，以分析基因组多样性和群体结构。此外，利用固定指数（F ST ）和杂合度（H ）分析研究了多产萨福克羊、萨福克羊和湖羊的选择标签。共获得了多产萨福克羊的5,236.338 Gb高质量基因组数据和28,767,952个SNP。此外，还鉴定出99个跨越候选基因的选择信号，其中23个基因与生殖、生长、免疫、代谢等KEGG通路及Gene Ontology术语显著相关，通过选择信号分析发现ARHGEF4、CATIP、CCDC115等基因与多产萨福克羊的生殖性状显著相关，并与mTOR信号通路、黑素生成通路、Hippo信号通路等高度相关，这些结果有助于理解多产萨福克羊人工选择的进化，并提供可能有利于新绵羊品种建立的候选生殖相关基因。