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基于深度学习的药物发现算法，以开发治疗肺癌的药物为例
1) BioAlg 公司癌症分子生物学部 2) 俄罗斯黑色素瘤专业协会（Melanoma.PRO） 通讯作者：Dmitrii K. Chebanov，440 N BARRANCA AVE #8469 COVINA 91723 CA，US，chebanov.dk@gmail.com +1 (408) 600-0816 利益冲突声明 Dmitrii K. Chebanov：BioAlg 公司，股东 摘要 我们设计了一种在软件平台中实现的算法，用于开发小分子形式的新型抗肿瘤药物。以治疗肺癌患者为例，生成了几种分子。在初始阶段，我们确定了治疗的目标。首先，我们使用深度学习评估了与肺癌患者不良临床结果最相关的基因的表达谱。通过生成对抗神经网络（GAN）技术获得了额外的患者数据。结果，成功选出一组基因，其表达与不良预后相关。我们使用另一个深度学习模型确定了可以区分正常组织和肿瘤组织的基因，该模型经过训练可根据基因表达预测正常组织和肿瘤组织。其他基因被视为肺癌靶向治疗的靶点。之后，开发了一个模块来预测抑制剂与蛋白质的相互作用。为此，以矢量形式表示蛋白质的氨基酸序列，以及与蛋白质相互作用的化合物的公式。此外，还开发了一个基于深度学习的模块，用于预测细胞系实验中的 IC50。对选定的抑制剂进行了虚拟临床前试验，以确定用于实验室实验的相关细胞系。结果，研究获得了几种预测与某些蛋白质结合的分子的公式。
大黄素作为体内和体外伪狂犬病毒感染的抑制剂
摘要：伪狂犬病（PR）是由伪狂犬病毒（PRV）引起的一种急性烈性传染病，病毒一旦感染猪则难以根除，给全球养猪业造成了重大经济损失。另外，人类感染PRV的报道表明该病毒对人类健康构成潜在威胁，应考虑其对公共卫生的意义。本文研究了大黄素体外和体内抗PRV活性及其作用机制。结果表明，大黄素以剂量依赖性方式抑制PK15细胞中PRV的增殖，IC50为0.127 mg/mL，选择指数为5.52。在病毒感染不同阶段添加大黄素，结果表明大黄素抑制细胞内复制。大黄素在48 h内显著抑制PRV的IE180、EP0、UL29、UL44、US6和UL27基因的表达，同时显著抑制PRV gB和gD蛋白的表达。分子对接结果提示大黄素可能与PRV gB和gD蛋白形成氢键，影响病毒蛋白的结构。大黄素能有效抑制PRV感染引起的细胞凋亡。此外，大黄素对PRV感染小鼠有良好的保护作用，实验期间对照组PRV感染小鼠全部死亡，存活率为0％，大黄素治疗组小鼠存活率为28.5％。大黄素还能显著抑制PRV在小鼠心脏、肝脏、脑、肾脏和肺脏中的复制，减轻PRV感染引起的组织器官损伤。大黄素能通过调节感染小鼠血清中的细胞因子TNF-α、IFN-γ、IL-6和IL-4水平来抵抗病毒感染。这些结果表明大黄素在体内外均具有良好的抗PRV活性，有望成为预防和控制PRV感染的新型药物。
大脑。人工智能和神经科学的广泛研究 ISSN：2068-0473 | e-ISSN：2067-3957 收录于：Web of Science (WOS)；PubMed.gov；在
摘要：铁 (Fe) 螯合药物和组蛋白去乙酰化酶 (HDAC) 抑制剂是治疗遗传性弗里德赖希共济失调的两种选择，已被证明可以改善临床结果 (FA)。Fe 螯合分子可以最大限度地减少储存的 Fe 量，而 HDAC 抑制剂可以促进 Frataxin (FXN) 基因的表达，从而增强 FA。本文报告了从 ChEMBL 数据库中对抑制剂进行完整的定量构效关系 (QSAR) 搜索，其中包括 437 种 Fe 螯合化合物和 1,354 种 HDAC 抑制剂化合物。为了进一步研究，选择 IC50 作为生物活性单位，经过数据细化，最终生成了 436 种 Fe 螯合化合物和 1,163 种 HDAC 抑制化合物的数据集。使用随机森林 (RF) 技术生成模型（训练 R 2 得分分别为 0.701 和 0.892；测试 R 2 得分分别为 0.572 和 0.460，分别针对 Fe 和 HDAC）。使用 PubChem 指纹创建的模型是 12 种指纹类型中最强的；因此选择该特征进行解释。结果显示了与含氮官能团（PubchemFP656 的 SHAP 值为 -0.29）和芳香环（PubchemFP12 的 SHAP 值为 -0.16）相关的特性的重要性。因此，我们解释了分子指纹对模型的影响以及对可用于人工智能 FA (XAI) 的潜在药物的影响，这可以通过 SHAP（Shapley 加法解释）值来解释。模型脚本和指纹识别方法也可在 https://github.com/tissueandcells/XAI 获得。关键词：可解释人工智能、弗里德赖希共济失调、预测准确性、定量构效关系、QSAR、Shapley 值。
非甾体抗炎药作为组成型和诱导型环氧合酶抑制剂的选择性
摘要 组成性环氧合酶（COX-1；前列腺素内过氧化物合酶，EC 1.14.99.1）在生理条件下存在于细胞中，而 COX-2 则由某些细胞因子、有丝分裂原和内毒素诱导，可能是在病理条件下，如炎症。因此，我们评估了一些非甾体抗炎药对完整细胞、破碎细胞和纯化酶制剂中 COX-1（在牛主动脉内皮细胞中）和 COX-2（在内毒素激活的 J774.2 巨噬细胞中）活性的相对抑制作用（绵羊精囊中的 COX-1；绵羊胎盘中的 COX-2）。阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对破碎细胞和纯化酶制剂的效力相似，表明物种没有影响。在所有使用的模型中，阿司匹林、吲哚美辛和布洛芬对 COX-1 的抑制剂作用比对 COX-2 的抑制剂作用强。尽管 IC50 值不同，但阿司匹林和吲哚美辛的相对效力在不同模型之间仅略有不同。布洛芬对完整细胞中的 COX-2 的抑制剂作用比对破碎细胞或纯化酶中的 COX-2 的抑制剂作用强。水杨酸钠对完整细胞中的两种 COX 异构体都是一种弱抑制剂，对破碎细胞或纯化酶制剂中的 COX 均无效。双氯芬酸、BW755C、对乙酰氨基酚和萘普生对完整细胞中的 COX-1 和 COX-2 的抑制剂作用大致相同。BF 389 是一种目前正在人体中测试的实验药物，它是完整细胞中 COX-2 最有效和最具选择性的抑制剂。因此，这两种酶之间存在明显的药理学差异。利用这些 COX-1 和 COX-2 活性模型，可以鉴定出副作用可能小于现有疗法的 COX-2 选择性抑制剂。一些抑制剂在完整细胞中的活性比在纯化酶中的活性高，这表明纯酶制剂可能无法预测治疗作用。
γ-甲状腺素和α-甲状腺素机制的不同模式抑制三阴性乳腺癌细胞的细胞迁移有关CXCR4的下调和ROS生成
背景：两种mangostin化合物，γ-糖蛋白和α-mangostin，通过抑制细胞增殖和细胞迁移而显示出抗癌的特性。转移性三阴性乳腺癌（TNBC）细胞，包括MDA-MB-231，高度表达的C-X-C趋化因子受体4型（CXCR4），以维持活性氧（ROS）和细胞迁移。目的：进行了这项研究，以分析和比较γ-蒙植物素和α-山基蛋白的不同作用模式为MDA -MB -231中CXCR4的抗移民作用，作为TNBC细胞的模型。方法：这项研究研究了使用一系列测定方法研究γ-超胞素和α-横轴蛋白的作用，包括细胞计数KIT-8（CCK-8）测定法对细胞毒性，伤口愈合测定，迁移研究，定量实时聚合酶链（QRT-PCR）的迁移和流动性分析的旋转式分析的迁移研究，并进行了脉冲分析。化合物和CXCR4之间的结合。结果：发现分别为γ -Mangostin和MDA -MB 231细胞中的γ -Mangostin和α -Mangostin的最大抑制浓度（IC50）值分别为25和20 µm。此外，将10 µm的浓度用于迁移测定。γ-山角蛋白和α-山臂蛋白都在24小时内显着抑制了细胞迁移。目前的基因表达研究表明，在γ-曼格汀治疗中，与α -Mangostin的关键基因，即Farp，CxCR4和LPHN2的下调，但不是α -Mangostin。此外，γ-山角蛋白和α-山角蛋白都增加了细胞ROS的产生，强调了γ-山角蛋白和α-山角蛋白ROS升高的相同作用，以抑制癌细胞迁移。分子对接模拟进一步表明γ-山臂蛋白和α -Mangostin与高亲和力的CXCR4之间存在潜在的相互作用。结论：这些发现表明，γ-山角蛋白和α -Mangostin都抑制了乳腺癌细胞的迁移并诱导MDA -MB -231细胞中的细胞ROS水平。值得注意的是，γ-Mangostin抑制了CXCR4 mRNA表达，这可能与其活性相关以抑制MDA-MB-231细胞迁移。
通过机器学习和异质性细胞模型的高通量筛选鉴定针对胶质母细胞瘤的候选药物
3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。 *相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。 缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。 在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。 我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。 我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。 对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。 值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。 其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。 患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。3爱丁堡大学生物科学学院，Max Born Crescent，Edinburgh，EH9 3BF，英国。*相应的作者：d.oyarzun@ed.ac.uk; n.carragher@ed.ac.uk摘要胶质母细胞瘤多形（GBM）是一种侵略性的原发性脑肿瘤，由于其复杂的病理和异质性，引起了重大治疗挑战。缺乏经过验证的分子靶标是发现新的治疗候选者的主要障碍，在二十年中，没有向患者提供新的有效GBM疗法。在这里，我们报告了针对GBM干细胞存活表型的化合物的鉴定。我们的方法采用机器学习（ML）的预测指标的细胞存活率，这些细胞存活在高通量，基于图像的，基于图像的表型筛选数据中，用于3,561种化合物，以多个浓度，跨六个异质，患者衍生的GBM干细胞系进行多个浓度。我们在计算上筛选了跨越各种化学类别的12,000多种化合物。对GBM干细胞系中ML识别的候选物的实验验证，导致了三种化合物对GBM表型的活性。值得注意的是，我们经过验证的HSP90抑制剂XL888之一，靶向消除所有六个GBM干细胞系，其IC50在纳莫尔范围内。其他两种化合物在具有不同细胞系敏感性的多个GBM细胞系中展示了广泛的活动，为将来的个性化医学运动提供了途径。患者的预后较差，治疗方案有限（通常是手术，然后进行化学放疗），导致抗药性的出现。我们的工作证明了在与ML串联串联中使用表型筛选的使用可以有效地识别具有很少已知分子靶标的高度异质指示中个性化处理的治疗铅。关键字：胶质母细胞瘤，人工智能，药物发现，机器学习简介胶质母细胞瘤多形（GBM）是人类成年人中最常见和最具侵略性的原发性脑肿瘤，其特征是遗传驱动因素的实质异质性和肿瘤微环境1-3。在过去20年中，新诊断的GBM患者的护理标准包括手术，替莫唑胺（TMZ）和电离辐射（IR），延长了12个月至15个月患者的总体生存期4,5。大规模的基因组分析增强了我们对GBM分子生物学的理解，后者支持
SBFI-26 增强多西他赛治疗的三联疗法中的细胞凋亡......
摘要简介：脂肪酸结合蛋白 5 (FABP5) 在三阴性乳腺癌中表现出较高的表达水平。FABP5 的抑制剂 Stony Brook 脂肪酸结合蛋白抑制剂 26 (SBFI-26) 已证明具有抑制细胞增殖、迁移和侵袭的能力。本研究深入探讨了 SBFI-26 与多西他赛联合治疗三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞的功能机制和影响。方法：选择不同浓度的多西他赛和 SBFI-26 进行单独或联合治疗。使用流式细胞术评估 SBFI-26、多西他赛或它们的组合对细胞周期停滞和细胞凋亡的影响。采用Western印迹法检测凋亡相关蛋白的表达，即半胱氨酸天冬氨酸特异性蛋白酶3（Caspase3）、B细胞白血病/淋巴瘤2（Bcl- 2）和Bcl-2相关X（Bax），同时用荧光分光光度计测定细胞内活性氧（ROS）水平。结果：SBFI-26和多西他赛抑制MDA-MB-231细胞的IC50值分别为106.1μM和86.14nM。与对照组相比，联合治疗使G1期（凋亡）细胞的比例增加了3.67倍（P <0.0001）。联合组细胞凋亡率是多西紫杉醇组的 2.59 倍（ P < 0.0001），与 SBFI-26 组相比显著增加 1.82 倍（ P < 0.001）。分析显示，对于 MDA-MB-231 细胞，联合组 Bcl-2 蛋白表达降低，Bax 和 Caspase3 蛋白表达增加。此外，联合治疗组的 ROS 荧光强度是对照组的 2.97 倍（ P < 0.0001），与 SBFI-26 治疗组相比显著增加 1.39 倍（ P < 0.01），与多西紫杉醇治疗组相比显著增加 1.70 倍（ P < 0.0001）。结论：这些研究结果表明，SBFI-26 与多西他赛联合给药可通过提高细胞内 ROS 水平有效增强三阴性乳腺癌 MDA-MB-231 细胞的凋亡。
在 CHO 细胞中有效 CRISPR/Cas9 介导的 BAX 基因消融可损害细胞凋亡并增强重组蛋白的产生
背景：尽管最近利用 CHO 细胞生产重组生物治疗药物取得了进展，但其生产率仍低于工业需求，主要是由于细胞凋亡。目的：本研究旨在利用 CRISPR/Cas9 技术特异性破坏 BAX 基因，以减轻产生促红细胞生成素的重组中国仓鼠卵巢细胞的细胞凋亡。材料和方法：使用 STRING 数据库识别要通过 CRISPR/Cas9 技术修饰的关键促凋亡基因。设计针对已识别基因 (BAX) 的单向导 RNA (sgRNA)，然后用载体转染 CHO 细胞。随后，研究了操纵细胞中 Bax 基因表达的变化以及随之而来的促红细胞生成素产生率，即使在存在凋亡诱导剂橄榄苦苷的情况下也是如此。结果：BAX 破坏显著延长了细胞存活率，并增加了操纵克隆的增殖率（152%，P 值 = 0.0002）。该策略将操纵细胞中的 Bax 蛋白表达水平降低了 4.3 倍以上（P 值 <0.0001）。与对照组相比，Bax-8 操纵细胞对压力和结果凋亡表现出更高的阈值耐受性。此外，在橄榄苦苷存在的情况下，它们与对照组相比表现出更高的 IC50（5095 µM.ml -1 Vs. 2505 µM.ml -1 ）。我们发现，与对照细胞系相比，即使存在 1,000 µM 橄榄苦苷，操纵细胞中的重组蛋白生产水平也显著增加（p 值 = 0.0002）。结论：CRISPR/Cas9 辅助 BAX 基因消融有望通过工程化抗凋亡基因来改善 CHO 细胞中的促红细胞生成素产生。因此，有人提出利用 CRISPR/Cas9 等基因组编辑工具来开发宿主细胞，从而实现安全、可行、稳健的制造操作，且产量满足工业要求。
SBFI-26增强了多西他赛处理的三重...
摘要简介：脂肪酸结合蛋白5（FABP5）在三阴性乳腺癌中表现出较高的表达水平。Fabp5的抑制剂，Stony Brook脂肪酸结合蛋白抑制剂26（SBFI-26），已经证明了抑制细胞增殖，迁移和侵袭的能力。这项研究深入研究了将SBFI-26与多西他赛在三阴性乳腺癌的MDA-MB-231细胞中结合的功能机制和影响。方法：选择各种多西他赛和SBFI-26的浓度用于个体或联合治疗。使用流式细胞术评估了SBFI-26，多西他赛或它们对细胞周期停滞和凋亡的组合的影响。Western印迹用于检测与凋亡相关蛋白的表达，即白菜天冬氨酸特异性蛋白酶3（CASPASE3），B细胞白血病/淋巴瘤2（BCL-2）（BCl-2），BCl-2相关X（BAX），而固醇反应性氧化物（BAX）则使用了反应性氧化物（Ros）spection（Ros）水平。结果：抑制MDA-MB-231细胞中SBFI-26和多西他赛的IC50值分别为106.1μm和86.14 nm。显着，与对照组相比，联合处理的组合治疗将G1相（凋亡）细胞的比例增加了3.67倍（P <0.0001）。此外，组合组的凋亡率比多西他赛组（p <0.0001）高2.59倍（P <0.0001），与SBFI-26组相比显示出1.82-倍的显着增加（p <0.001）。分析显示，Bcl-2的蛋白质表达降低，而BAX和CASPASE3的MDA-MB-231细胞组合组显示出增加。此外，与对照组相比，与对照组相比，合并的治疗组的ROS荧光强度增长了2.97倍（P <0.0001），值得注意的1.39倍（P <0.01），与SBFI-26治疗组相比，与Doceetaxel治疗组相比，与SBFI-26治疗组相比增加了1.39倍（P <0.01）。结论：这些发现表明，SBFI-26与多西他赛的共同给药有效地增强了三阴性乳腺癌MDA-MB-231细胞中的凋亡，通过升高细胞内ROS水平。
化学疗法后黑色素瘤细胞系中Pd-L1，Vista和CTLA-4基因表达的上调：一项体外研究
抽象背景：黑色素瘤是一种侵略性的皮肤癌，由于其发病率上升和治疗功效有限，因此引起了大量研究的关注。肿瘤细胞通常会变得更具侵略性的化学后疗法，避免先天和适应性免疫反应，从而导致复发和转移。识别抗化疗的机制对于降低死亡率至关重要。阴性免疫途径，例如T-淋巴细胞相关蛋白4（CTLA-4），程序性死亡 - 凸线1（PD-L1）和T细胞激活（VISTA）的V型域Ig抑制因子（VISTA）阻碍对癌症的免疫反应。这项研究旨在发现黑色素瘤癌细胞系中关键免疫检查点，PD-L1和CTLA-4的表达模式的动态变化。方法：在这项研究中，使用常规细胞培养技术培养了A-375黑色素瘤癌细胞系。使用MTT检验确定了IC50（半Ximimal抑制浓度）和化学疗法药物，多西他赛和阿霉素的疗效评估。在使用定量逆转录 - 聚合酶链反应（QRT-PCR）进行了治疗后，对A-375细胞系中Pd-L1，CTLA-4和Vista基因的表达进行分析。单向方差分析（ANOVA）用于统计分析。所有实验均以一式三份进行，显着性设置为p <0.05。统计显着性表示如下：*p <0.05，** p <0.01，*** p <0.001和**** p <0.0001。结果：在ADO组和ADC组中都观察到了Vista表达的显着上调。在ADC组中， CTLA-4的表达显着增加，而在ADO组中未观察到显着变化。 与对照组相比，ADO组和ADC组的 PD-L1表达显着更高。 结论：这些引人入胜的发现强调了化学治疗剂对免疫检查点基因表达增强的深远影响，从而阐明了与免疫反应调节有关的重要途径的潜在调节。 关键字：黑色素瘤，化学疗法，免疫检查点，Vista，CTLA-4，PD-L1CTLA-4的表达显着增加，而在ADO组中未观察到显着变化。与对照组相比，ADO组和ADC组的 PD-L1表达显着更高。 结论：这些引人入胜的发现强调了化学治疗剂对免疫检查点基因表达增强的深远影响，从而阐明了与免疫反应调节有关的重要途径的潜在调节。 关键字：黑色素瘤，化学疗法，免疫检查点，Vista，CTLA-4，PD-L1PD-L1表达显着更高。结论：这些引人入胜的发现强调了化学治疗剂对免疫检查点基因表达增强的深远影响，从而阐明了与免疫反应调节有关的重要途径的潜在调节。关键字：黑色素瘤，化学疗法，免疫检查点，Vista，CTLA-4，PD-L1