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ICH Q8、Q9 和 Q10 问题与答案 (R5)
1. 引言................................................................................................................................................................................ 4
PICH 通过其 DNA 转位酶和 SUMO 相互作用活动影响纺锤体组装检查点
致作者的评论（必填）：在本稿中，Lama 及其同事认为 PICH 重塑了 SUMO 化蛋白，以确保纺锤体组装检查点的正确暂时沉默。支持这一想法的主要观察结果是，PICH 的消耗，或在缺乏内源性 PICH 的细胞中重新表达缺乏 SUMO 结合能力或 ATPase 活性的外源性 PICH 突变体（分别被识别为 PICH ∆3SIM 和 K128A）在有丝分裂中（非常轻微地）延迟。作者询问这种短暂的停滞是否是由 Topo2alpha 依赖性通路的激活引起的（在之前的论文中进行了描述，并命名为 TRC，代表 Topo2alpha 响应检查点）。在得出事实并非如此的结论后，他们转向纺锤体组装检查点 (SAC)，并发现在 PICH 消耗时或在表达功能失调的 PICH 突变体的细胞中，检查点蛋白 MAD1 在动粒上的停留时间延长。由于已知 PICH 会与 SUMO 化蛋白相互作用，作者推测 PICH 的缺失或用突变体替代可能导致 SUMO 化蛋白的积累，这可能是观察到的有丝分裂延迟的原因。为了验证这个想法，作者生成了一个表达标记 SUMO2 的细胞系，并比较了在存在或不存在 PICH 功能的情况下 SUMO2 结合蛋白的丰度。这确定了几种蛋白质，当 PICH 功能受损时，它们的 SUMO 化似乎会增加。在这些蛋白质中，作者确定了 BUB1，并证明在 PICH 缺失后 BUB1 动粒水平略有增加，这种影响可能是由于检查点激活恢复缺陷造成的。作者的模型是 PICH 有助于从动粒中去除 SUMO 化蛋白以促进检查点沉默。本文介绍的工作是通过创建几个细胞系实现的，清楚地反映了作者的大量宝贵努力。这项研究的主要局限性在于，观察到的影响非常小，并且没有最终证据表明导致这些影响的 PICH 的功能是精确且完全调节性的。它可能反映出持续的小附着错误，可能是由着丝粒染色质组织中的小问题引起的，该问题会向 SAC 发出信号。也就是说，延迟可能不只是反映出沉默错误，而是持续的检查点激活，这是作者没有解决的问题，而且考虑到停滞的实体很小，这个问题很难解决。在这方面，提出的模型也将过度的 SUMO 化确定为有丝分裂延迟的原因，虽然并非难以置信，但在分析的这个阶段似乎没有得到充分支持。在没有 PICH 的情况下观察到 SUMO 化增加，但细胞能够在对照细胞之后几分钟离开有丝分裂，这意味着必须存在处理过量 SUMO 的其他蛋白质。由于作者没有排除有丝分裂延迟仅仅是由真正的 SAC 激活引起的，PICH 在控制 SUMO 化方面的作用仍不确定。因此，总的来说，我认为这项研究虽然很有价值，但尚未代表完全令人信服的概念或机制进步。其他问题 - 图 1c 和 2c 中 ∆PICH 细胞中有丝分裂时间的差异引发了一致性问题。为什么这两种情况下有丝分裂退出的时间不同？ - 在图 3 中，∆PICH 细胞中动粒处 MAD1 的持续时间远远超过 50 分钟，即远远超过这些细胞退出有丝分裂所需的时间（约 35 分钟，如图 1 所示）。这似乎相当难以置信，因为 MAD1 从动粒处的丢失总是先于有丝分裂退出。次要观点 -图 1B：最后一行，第 5 个面板，右下角部分隐藏的文本 -图 1C：如果作者指出此图中所示各种条件下有丝分裂退出的平均时间，将会很有帮助。 -在文本和相关图中指出 TopoIIalpha 带有 FLAG 标记
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迈克尔·博内利，医学博士
地平线欧洲项目“MDA-RA”，2024 年。FWF Doc.Fund 博士项目，（协调员：Maria Sibilia）“确保宿主免疫 - 消除与破坏 - SHIELD”），首席研究员，约。 300.000 欧元，2024-2028 年 Horizon-Europe 项目“暗物质”（101136582），首席研究员，550.000 欧元，2023 年。Horizon-Europe 项目“挤压”，首席研究员，2022 年 SFB (FWF)：HDAC 作为健康和疾病中 T 细胞介导免疫的调节剂（子项目 F7004），首席研究员，407.526 欧元，2023 - 2027 年 Boehringer 研究合作，首席研究员，15.000 欧元，2022 年 加拉帕戈斯研究基金会资助“用 Filgotinib 治疗的 RA 患者的时间分辨转录组和表观遗传细胞分析”，首席研究员，250.000 欧元，2023 年 GSK 创新医学计划资助“自动化高内涵显微镜：一种新的工具来发现个性化的炎症疾病治疗策略”，首席研究员 180.000 欧元，2022 年 FWF 独立资助“转录因子 NFIL3 对调节性 T 细胞的分子控制”，首席研究员 402.000 欧元，2021 - 2026 年 SFB (FWF)：HDAC 作为健康和疾病中 T 细胞介导免疫的调节剂（子项目 F7004），首席研究员，378.000 欧元，2018 - 2023 年 奥地利国家银行 Jubiläumsfond der Österreichischen Nationalbank（为类风湿性关节炎患者开发新的治疗策略），首席研究员，140.000 欧元，2017 - 2021 年 维也纳市医学科学基金会（类风湿性关节炎患者的 1 型调节性 T 细胞），首席研究员，15.000 欧元，2017 年
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