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引用Sapienza G，Castronovo M，Tringali S，Bono R，Rotolo C，MulèA，Calafore V，Patti C，Agueli C，Randazzo V，Santoro A，Santoro A，Matranga D和Castag d和Castag d和Castag
急性髓样白血病（AML）是一种复杂而异质的血液系统恶性肿瘤，其特征在于各种遗传异常。FMS样酪氨酸激酶3突变（FLT3M）被认为是由于高复发率和生存率较低而赋予预后不良的。flt3突变，在近膜膜域中具有内部串联重复（ITD）是最常见的FLT3M。对FLT3抑制剂（FLT3I）（例如Midostorin与标准化疗相关的）的一线常规处理被认为是金标准（1）。 与同种异体干细胞移植（Allo-SCT）合并经常在FLT3M患者中进行，以降低疾病复发的风险（2）。 尽管Allo-SCT的治疗性进步取得了进步，但疾病复发的风险仍然存在，促使探索其他治疗策略。 索拉非尼是第一代II型FLT3I，已被发现有效阻止多个途径。 在各种回顾性和随机相2和3试验中，它已被证明可以有效地减少Allo-SCT后的复发率（3-6）。 在这些研究中，大多数患者在诱导和巩固阶段没有接受FLT3I。 在我们的分析中，我们特别关注在常规治疗阶段接受中肠龙治疗的患者，随后在Allo-SCT后接受了索拉非尼的维持疗法。对FLT3抑制剂（FLT3I）（例如Midostorin与标准化疗相关的）的一线常规处理被认为是金标准（1）。与同种异体干细胞移植（Allo-SCT）合并经常在FLT3M患者中进行，以降低疾病复发的风险（2）。尽管Allo-SCT的治疗性进步取得了进步，但疾病复发的风险仍然存在，促使探索其他治疗策略。索拉非尼是第一代II型FLT3I，已被发现有效阻止多个途径。在各种回顾性和随机相2和3试验中，它已被证明可以有效地减少Allo-SCT后的复发率（3-6）。在这些研究中，大多数患者在诱导和巩固阶段没有接受FLT3I。在我们的分析中，我们特别关注在常规治疗阶段接受中肠龙治疗的患者，随后在Allo-SCT后接受了索拉非尼的维持疗法。
通过整合体外药物反应试验和药物蛋白质分析推断肿瘤特异性癌症依赖性
发现肿瘤特异性分子依赖性可能会改善癌症疗法的开发。必需的工具包括遗传和化学扰动，每种方法都有其优点和局限性。化学扰动可以很容易地大规模应用于原发性癌症样本，但由于一种化合物对多种蛋白质具有亲和力，因此对命中的机制理解和进一步的药物开发通常很复杂。为了从体外药物敏感性曲线计算推断出单个癌症的特定分子依赖性，我们开发了一个数学模型，使用蛋白质-药物亲和力曲线的测量值对这些数据进行解卷积。通过整合药物激酶分析数据集和几种药物反应数据集，我们的方法 DepInfeR 正确识别了已知的蛋白激酶依赖性，包括 HER2+ 乳腺癌细胞系的 EGFR 依赖性、具有 FLT3 -ITD 突变的急性髓细胞白血病 (AML) 的 FLT3 依赖性以及两种主要慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 亚型对 B 细胞受体途径的差异依赖性。此外，我们的方法发现了新的亚组特定依赖性，包括以前未报告的高危 CLL 对检查点激酶 1 (CHEK1) 的依赖性。该方法还生成了 117 个 CLL 样本异构集中激酶依赖性的详细图谱。将多药理学表型反卷积为潜在的因果分子依赖性的能力应该会增加高通量药物反应检测在功能精准肿瘤学中的效用。
新闻稿 - VANFLYTA® 首个 FLT3 抑制剂获批……
警告：QT 间期延长、尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停•VANFLYTA ® (quizartinib) 会以剂量和浓度相关的方式延长 QT 间期。在服用 VANFLYTA 之前和定期，应监测低钾血症或低镁血症并纠正缺陷。在基线、诱导和巩固治疗期间每周、维持治疗至少第一个月每周以及此后定期进行心电图 (ECG) 监测 QTc。•接受 VANFLYTA 治疗的患者出现过尖端扭转型室性心动过速和心脏骤停。不要给有严重低钾血症、严重低镁血症或长 QT 综合征的患者服用 VANFLYTA。•如果经 Fridericia 公式校正的 QT 间期 (QTcF) 大于 450 毫秒，请勿开始使用 VANFLYTA 治疗或增加 VANFLYTA 剂量。 • 如果需要同时使用已知会延长 QT 间期的药物，则更频繁地监测心电图。 • 与强效 CYP3A 抑制剂同时使用时，请降低 VANFLYTA 剂量，因为它们可能会增加 quizartinib 的暴露量。 • 由于存在 QT 延长的风险，VANFLYTA 仅通过风险评估和缓解策略 (REMS) 下称为 VANFLYTA REMS 的受限计划提供。 适应症 VANFLYTA 适用于与标准阿糖胞苷和蒽环类诱导和阿糖胞苷巩固联合使用，以及作为巩固化疗后的维持单药治疗，用于治疗经 FDA 批准的检测为 FLT3 内部串联重复 (ITD) 阳性的新诊断急性髓细胞白血病 (AML) 成人患者。使用限制：VANFLYTA 不适用于作为异基因造血干细胞移植 (HSCT) 后的维持单药治疗；在这种情况下，使用 VANFLYTA 是否可以改善总体生存率尚未得到证实。
2025-2026 年全球脊髓灰质炎监测行动计划
AFM 急性弛缓性脊髓炎 AFP 急性弛缓性麻痹 AFR 非洲区域 AFRO 非洲区域办事处 AMR 美洲区域 API 应用程序编程接口 bOPV 双价口服脊髓灰质炎病毒疫苗 CBS 社区监测 CDC 美国疾病控制与预防中心 CIF 病例调查表 COP 实践社区 cVDPV 循环疫苗衍生脊髓灰质炎病毒 cVDPV1 循环疫苗衍生 1 型脊髓灰质炎病毒 cVDPV2 循环疫苗衍生 2 型脊髓灰质炎病毒 cVDPV3 循环疫苗衍生 3 型脊髓灰质炎病毒 DD 直接检测 DD-ITD 带型内分化的直接检测 DDNS 通过纳米孔测序直接检测 EBS 基于事件的监测 EMR 东地中海区域 EMRO 东地中海区域办事处 EPI 扩大免疫规划 EQA 外部质量评估 ES 环境监测 eSurv 电子监测 eTools 电子工具 EUR 欧洲区域 EURO 欧洲区域办事处 EV 肠道病毒 EVS肠道病毒监测 FRR 财政资源需求 GCC 全球根除脊髓灰质炎认证委员会 GPEI 全球根除脊髓灰质炎行动 GPLN 全球脊髓灰质炎实验室网络 GPLNMS 全球脊髓灰质炎实验室网络管理系统 GPSAP 全球脊髓灰质炎监测行动计划 GSL 全球专业实验室 HR 人力资源 HSB 就医行为 HQ 总部 IHR 国际卫生条例 IPV 灭活脊髓灰质炎病毒疫苗 ISS 综合支持性监管 ITD 种内区分 IVB 免疫、疫苗和生物制品 iVDPV 免疫缺陷相关疫苗衍生脊髓灰质炎病毒 KPI 关键绩效指标
EDRS 提供的复制品是最好的
Kenneth M. Anderson；科罗拉多大学（美国） Helen Ashman；诺丁汉大学（英国） V. Balasubramanian；E-Papyrus 公司（美国） Joergen Bang；奥胡斯大学（丹麦） John Boot；摩托罗拉（美国） Peter Brusilovsky；卡内基梅隆大学（美国） John Buford；GTE 实验室（美国） Licia Calvi；安特卫普大学（比利时） Leslie Carr；南安普顿大学（英国） Betty Collis；特温特大学（荷兰） Gordon Davies；开放大学（英国） Paul De Bra；埃因霍温理工大学（荷兰） Roger Debreceny；南洋理工大学（新加坡） Serge Demeyer；伯尔尼大学（瑞士） Andreas Dieberger；埃默里大学 / ITD（美国） Philip Doty；德克萨斯大学奥斯汀分校（美国） David Durand；波士顿大学（美国） Erik Duval；天主教鲁汶大学（比利时） John Eklund；Access Australia 合作多媒体中心（澳大利亚） Anton Eliens；阿姆斯特丹自由大学（荷兰） Allan Ellis；南十字星大学（澳大利亚） Dieter Fellner；布伦瑞克理工大学（德国） Josef Fink；德国国家信息技术研究中心（德国） Richard Furuta；德克萨斯 A&M 大学（美国） Franca Garzotto；米兰理工大学（意大利） Peter Gloor，普华永道（瑞士） Gene Golovchinsky；FX Palo Alto 实验室公司（美国） Kaj Gronbmk；奥胡斯大学（丹麦） Nuno Guimaraes；大学里斯本（葡萄牙）Joerg Haake； GMD-IPSI（德国）Lynda Hardman； CWI（荷兰）Joachim Paul Hasebrook；银行学院（德国）Colin Hensley；丰田汽车欧洲（比利时）David
PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
FHD-286 暴露上调髓系成熟...
BAF（BRM/BRG1 相关因子）复合物（也称为 mSWI/SNF）是基因组染色质景观的关键调节器。通过控制染色质的可及性，BAF 调节谱系特异性转录程序，包括对 AML 母细胞生长和存活至关重要的程序。FHD-286 是 BAF 催化亚基 BRM 和 BRG1（SMARCA2/4）的强效抑制剂，正在开发用于治疗复发/难治性 AML 和 MDS。FHD-286 已证明在体外治疗来自不同遗传背景的 AML 患者样本中具有广泛的疗效，包括那些具有难以治疗的突变特征的样本，例如 mtNPM1、FLT3 ITD 和 EVI1 过表达的 Inv(3)。有趣的是，虽然较高浓度（≥90 nM）的 FHD-286 主要诱导细胞减少，但较低浓度（≤30 nM）诱导分化样反应。为了研究这种分化效应，我们在长期暴露于 FHD-286 后对细胞系和原发性 AML 样本进行了免疫表型分析。使用药理学相关浓度（5-20 nM）的 FHD-286 进行长期治疗（7 天以上）导致髓系成熟标志物 CD11b 的时间和剂量依赖性上调。CD11b+ 细胞表达较低水平的增殖和存活蛋白 Ki67 和 BCL2，以及 BRG1 蛋白，这意味着未成熟母细胞以高水平的 BRG1 为特征。这些结果表明 BAF 可驱动维持 AML 细胞处于未分化状态所需的转录程序，并且 FHD-286 可能通过克服这种分化阻滞来抑制 AML 细胞生长。我们还证明了在体外多种 AML 细胞系中与标准治疗细胞毒性药物联合使用具有益处，并且在体内具有显著的生存益处。总之，这些发现表明 FHD-286 能够靶向高度依赖 BRM/BRG1 的原始祖细胞群，并且与标准治疗药物联合使用可以在 AML 中实现显著的、突变不可知的抗肿瘤活性。
PU.1 通过抑制巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞中的 FLT3 促进类风湿性关节炎的发展
摘要 目的 揭示必需转录因子 PU.1 在类风湿关节炎 (RA) 发展中的作用和潜在机制。方法 通过蛋白质印迹和免疫组织化学 (IHC) 染色确定 RA 患者滑膜中 PU.1 及其潜在靶标 FMS 样酪氨酸激酶 3 (FLT3) 的表达和定位。使用 UREΔ（PU.1 敲低）和 FLT3-ITD（FLT3 激活）小鼠建立胶原抗体诱导性关节炎 (CAIA)。对于体外研究，使用 siRNA 研究了 PU.1 和 FLT3 对原代巨噬细胞和成纤维细胞样滑膜细胞 (FLS) 的影响。从机制上讲，进行了荧光素酶报告基因检测、蛋白质印迹、FACS 和 IHC，以显示 PU.1 对巨噬细胞和 FLS 中 FLT3 转录的直接调控。最后，使用 PU.1 的小分子抑制剂 DB2313，通过两种体内模型（CAIA 和胶原诱导性关节炎 (CIA)）进一步说明 DB2313 对关节炎的治疗作用。结果与骨关节炎患者和正常对照相比，RA 患者的滑膜中 PU.1 的表达被诱导。与 RA 中的 PU.1 相比，FLT3 和 p-FLT3 表现出相反的表达模式。CAIA 模型表明，PU.1 是体内关节炎发展的激活剂，而 FLT3 是抑制剂。此外，体外测定结果与体内结果一致：PU.1 促进巨噬细胞和 FLS 的过度活化和炎症状态，而 FLT3 具有相反的作用。此外，PU.1 通过直接结合其启动子区来抑制 FLT3 的转录。 PU.1 抑制剂 DB2313 明显减轻了 CAIA 和 CIA 模型中对关节炎发展的影响。结论这些结果支持 PU.1 在 RA 中的作用，并且可能通过直接抑制 FLT3 产生治疗意义。因此，针对 PU.1 可能是 RA 的潜在治疗方法。
日本医科大学学报第89卷第5期
参考文献 1 ． Miyawaki S. 日本成人白血病研究组的急性髓系白血病临床研究。Int J Hematol。2012；96（2）：171 ― 7。 2 ． Yanada M、Takami A、Yamasaki S 等。过去二十五年来日本对成人急性髓系白血病患者进行的同种异体造血细胞移植。Ann Hematol。2020；99（6）：1351 ― 60。 3 ． Döhner H、Estey E、Grimwade D 等。成人 AML 的诊断和治疗：2017 年国际专家小组的 ELN 建议。Blood。2017；129（4）：424 ― 47。 4 ． Kurosawa S、Yamaguchi H、Yamaguchi T 等。细胞遗传学中危 AML 缓解后治疗的决策分析：FLT3-ITD、NPM1 和 CEBPA 的影响。Biol Blood Marrow Transplant。2016；22（6）：1125 ― 32。 5 ． Kurosawa S，Yamaguchi H，Yamaguchi T 等。FLT3-ITD、NPM1 和 CEBPa 对中危急性髓系白血病患者首次复发后的预后影响。Int J Hematol。2020 年 8 月；112（2）：200 ― 9。 6 ． Wakita S，Sakaguchi M，Oh I 等。CEBPA bZIP 结构域突变对急性髓系白血病的预后影响。Blood Adv。2022；6（1）：238 ― 47。 7 ． Schlenk RF、Kayser S、Bullinger L 等。同种异体移植对 FLT3-ITD 阳性 AML 等位基因比例和插入部位的不同影响。血液。2014；124（23）：3441 ― 9. 8 ． Linch DC、Hills RK、Burnett AK 等。FLT3（ITD）突变等位基因水平对中危急性髓系白血病复发风险的影响。血液。2014；124（2）：273 ― 6. 9 ． Pratcorona M、Younis J、Moustafa H 等。低等位基因负荷 FLT3-ITD 突变和同时存在的 NPM1 突变的急性髓系白血病患者的良好预后：与缓解后治疗的相关性。血液。 2013;121(14):2734 ― 8. 10 ．坂口 M、山口 H、Najima Y 等。预后
微生物的多重耐药性
微生物的多重耐药性：综述 1 Wartu JR、*1 Butt AQ、1 Suleiman U.、1 Adeke M.、1 Tayaza FB、2 .Musa BJ 和 3 Baba, J. 1 尼日利亚卡杜纳州立大学微生物学系科学学院 2 尼日利亚博尔诺州迈杜古里 WHO 国家/ITD 实验室 UMTH 3 尼日利亚拉派伊易卜拉欣巴班吉达大学微生物学系 通讯作者的电子邮件地址：afia.butt8@gmail.com 电话：+2348130010675 摘要 多重耐药性 (MDR) 是指某些微生物能够抵抗多种抗菌剂的作用。MDR 包括对多种抗菌、抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物具有耐药性的微生物。某些微生物对某些通常会杀死它们或限制其生长的化学物质（药物）表现出类似的活性，这种现象称为抗生素耐药性（AMR）。多重耐药性可分为原发性耐药性、继发性耐药性、内在耐药性、广泛耐药性和临床耐药性。产生耐药性的抗生素包括β-内酰胺类、糖肽类、氨基糖苷类、磺胺类、头孢菌素类等。抗菌药物的作用方式包括细胞壁合成抑制剂、蛋白质合成抑制剂、关键代谢途径阻断剂、核酸合成抑制剂等。细菌经常产生耐药性，这可能是通过多种生化机制之一实现的，例如突变、破坏或失活以及细菌之间通过结合、转化和转导等多种方式进行的物质外排或遗传转移。 MDR原虫的作用方式是通过减少药物吸收、通过P-糖蛋白和其他运输ATP酶从寄生虫中输出药物等实现的。MDR蠕虫的作用方式是通过药物靶点的基因变化、药物运输的变化、药物代谢等实现的。抗病毒药物的作用方式通常靶向具有逆转录酶活性的病毒DNA聚合酶来抑制病毒复制。MDR真菌的作用方式是它们学会了修改抗真菌药物靶点或最常见的是增加进入药物的流出量。有多种方法可以逆转这种耐药性，例如在看完每个病人后洗手，公众应彻底清洗生水果和蔬菜以清除耐药细菌和可能的抗生素残留，避免滥用抗生素等。关键词：微生物，多重耐药性（MDR）引言多重耐药性（MDR）是某些微生物对多种抗菌药物表现出的耐药性。MDR微生物对公众健康的威胁最大，因为它们对多种抗生素有耐药性。其他 MDR 包括对多种抗真菌、抗病毒和抗寄生虫药物具有耐药性的药物（Magiorakos，2014 年；WHO，2018 年）。多种生化和生理机制都可能是耐药性的罪魁祸首（Liu 和 Pop，2009 年；WHO，2014 年）。在抗菌剂的具体情况下，导致耐药性出现和传播的过程的复杂性不容小觑，而缺乏这些主题的基本知识是主要原因之一