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Diverse viral cas genes antagonize CRISPR immunity
Prokaryotic CRISPR–Cas immunity is subverted by anti-CRISPRs (Acrs), which inhibit Cas protein activities when expressed during the phage lytic cycle or from resident prophages or plasmids 1 . Acrs often bind to specific cognate Cas proteins, and hence inhibition is typically limited to a single CRISPR–Cas subtype 2 . Furthermore, although acr genes are frequently organized together in phage- associated gene clusters 3 , how such inhibitors initially evolve has remained unclear. Here we investigated the Acr content and inhibition specificity of diverse Listeria isolates, which naturally harbour four CRISPR–Cas systems (types I-B, II-A, II-C and VI-A). We observed widespread antagonism of CRISPR, which we traced to 11 previously unknown and 4 known acr gene families encoded by endogenous mobile elements. Among these were two Acrs that possess sequence homology to type I-B Cas proteins, one of which assembles into a defective interference complex. Surprisingly, an additional type I-B Cas homologue did not affect type I immunity, but instead inhibited the RNA-targeting type VI CRISPR system by means of CRISPR RNA (crRNA) degradation. By probing viral sequence databases, we detected abundant orphan cas genes located within putative anti-defence gene clusters. Among them, we verified the activity of a particularly broad-spectrum cas3 homologue that inhibits type I-B, II-A and VI-A CRISPR immunity. Our observations provide direct evidence of Acr evolution by cas gene co-option, and new genes with potential for broad-spectrum control of genome editing technologies.
欧洲药物化学杂志
迄今为止，靶向嵌合体（Protac）技术的蛋白水解已成功地用于介导蛋白酶体诱导的几种药物靶标的降解，这主要与肿瘤学，免疫失调和神经退行性疾病有关。另一方面，其在抗病毒药物发现领域的剥削仍处于起步阶段。最近，我们描述了两个基于吲哚美辛（INM）的protac，它们对冠状病毒表现出广谱抗病毒活性。在这里，我们报告了一系列基于INM的Protac的设计，合成和表征，这些protac招募了Von-Hippel Lindau（VHL）或Cereblon（CRBN）E3连接酶。也通过改变链接器部分来扩大基于INM的Protac的面板。抗病毒活性非常容易受到这种修饰，特别是对于将VHL劫持为E3连接酶的Protac，一种基于哌嗪的化合物（Protac 6）显示了受感染的人肺细胞中有效的抗SARS-COV-2活性。Interestingly, degradation assays in both uninfected and virus-infected cells with the most promising PROTACs emerged so far (PROTACs 5 and 6 ) demonstrated that INM-PROTACs do not degrade human PGES-2 protein, as initially hy pothesized, but induce the concentration-dependent degradation of SARS-CoV-2 main protease (M pro ) both in M pro -transfected and in SARS-COV-2感染的细胞。重要的是，由于目标降解，INM-Protacs在吲哚美辛中表现出相当大的抗病毒活性增强，在低微极/纳摩尔范围内EC 50值。最后，针对Protac 5和6测量了动力学溶解度以及代谢和化学稳定性。总的来说，在SARS-COV-2感染的细胞中证明活性的一类SARS-COV-2 M Pro降解者，将基于INM的Protac鉴定为有效的，广泛的抗副癌病毒策略的发展。
用于前列腺癌诊断的辅助人工智能
延长诊断时间的两个因素是玻璃载玻片的额外染色和要求第二意见。一项研究中，病理学家要求对 Paige Prostate 进行免疫组织化学染色和第二意见的次数明显减少。32 在另一项研究中，Paige Prostate 的病理学家在独立审查中最初推迟的 288 个 WSI 中正确诊断了 287 个（99.7%）。研究人员将此定义为效率提高，或避免了额外的检查或咨询。29 然而，辅助审查导致在独立审查中最初正确的 114 张图像中的 112 张（98.2%）被推迟，这代表了一些效率损失。29 有 Paige Prostate 经验的临床医生告诫采用者 AI 对诊断模式的影响，可能会导致不必要的护理或随访。27 他们建议监测 AI（包括 Paige Prostate）对报告模式的影响。27
化石燃料补贴和欧洲学期进度...
最初，欧洲学期的过程主要由独立于更广泛的工会优先事项来指导宏观经济和财政政策。自2020年以来，学期过程的范围已被扩大到包括联盟的“共同优先事项”，包括成员国朝着实现可持续发展目标（SDGS）的进步，并提供目标III。修订后的框架（请参见下面的图2）是围绕所谓的“竞争可持续性”，即环境可持续性，公平，生产力提高和宏观经济稳定性IV的结构。这还需要加强有关欧洲社会权利支柱的指导，该指导最初是在2018年的学期过程中纳入（尽管较小程度）。欧洲学期也被置于2024年v改革的稳定和增长协议的预防范围内。
抽象引言这种慢性疾病...
由EGFR确定的肾功能的轨迹被发现是非线性的。 轨迹模式最初被归类为稳定，然后逐渐下降（75％）；逐步下降（21.9％）；和快速下降（3.1％）。 年龄较小，女性，马来人种族，低收入的住房类型，当前吸烟，较高的糖化血红蛋白，低密度脂蛋白，较高的甘油三酸酯，不受控制的血压，蛋白尿，心血管疾病，高血压，高血压，高血压和较高的EGFR水平与渐进率相关。 与最初稳定的轨迹相比，EGFR逐渐下降，渐进率下降使ESKD的危害增加了6.14倍（95％置信区间[CI]：4.96- 7.61），并迅速下降速度82.55倍（95％CI：55.90-121.89）。 见图5。由EGFR确定的肾功能的轨迹被发现是非线性的。轨迹模式最初被归类为稳定，然后逐渐下降（75％）；逐步下降（21.9％）；和快速下降（3.1％）。年龄较小，女性，马来人种族，低收入的住房类型，当前吸烟，较高的糖化血红蛋白，低密度脂蛋白，较高的甘油三酸酯，不受控制的血压，蛋白尿，心血管疾病，高血压，高血压，高血压和较高的EGFR水平与渐进率相关。与最初稳定的轨迹相比，EGFR逐渐下降，渐进率下降使ESKD的危害增加了6.14倍（95％置信区间[CI]：4.96- 7.61），并迅速下降速度82.55倍（95％CI：55.90-121.89）。见图5。
供应冲击如何推广到通货膨胀？来自欧洲大流行时代的证据∗
我们记录了供应链压力的相互作用，家庭通货膨胀期望的提高以及牢固的定价能力如何导致欧元区消费者价格通货膨胀的流行时期的飙升。最初，供应链的通货膨胀增加，尤其是在制造业，通过成本渠道和通货膨胀期望提高。随后，随着价格高定价功率的公司，成本渠道的渠道加剧了产品标记，目睹了高需求，包括最初不受供应链约束的服务部门。最终，即使供应链平台得到了缓解，这些公司也能够进一步提高通货膨胀期望的粘性。由此对通货膨胀的持续影响表明，供应方冲动可以通过家庭期望和牢固的定价能力的相互作用来概括为基于广泛的通货膨胀。
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11d。Beryllium-10用于研究来自南极洲的冰样。冰的样品最初包含7.6×10个原子的铍10原子。陈述了2.8×10年后样品中剩余的铍10核的数量。
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通过将绳索的一端固定到起重机的顶部来测试弹性攀岩绳。绳索的另一端连接到最初位于位置A的块。块从静止中释放。绳索的质量可以忽略不计。
