方法和结果:为了测试PPM1D中功能的造血细胞突变是否可以增加对心脏应激的敏感性,我们评估了小鼠模型中的心脏功能障碍,其中cronal造血相关的PPM1D外显子6中与CRISPR-CAS9 Technology产生了与Cronal造血相关的突变。在连续输注ANG II(Angiotensin II)后,用含有突变PPM1D基因的造血干细胞移植的小鼠表现出增强的心脏重塑。ppm1d-巨噬细胞在DDR途径激活中受到损害,显示出更大的DNA损伤,更高的活性氧产生和增强的促炎性概况,IL(interleukin)-1β和IL-18的升高。施用NLRP3(NLR家族吡啶结构域3)炎症体抑制剂对小鼠的施用使PPM1D造成的造血干细胞诱导的心脏表型逆转了ANG II诱导的应激条件下。
围绕如何利用我们对MZL发病机理的加深理解的新治疗模型概念化,识别MZL发病机理的那些独特特征,并考虑如何最好地以高度疾病的方式抑制这些途径和网络是有益的。为了欣赏这些机会,我们在基本危险的生物学的背景下围绕特定的治疗干预措施制定了概念。基因组分析对我们对MZL分子发病机理的理解产生了重大影响(4-19)。这些经验已经确定了B细胞受体(BCR),NF-κB,Janus激酶(JAK)/信号转录器和转录激活因子(Stat)的功能的关键畸变(stat)和类似Toll-like受体/interleukin(TLR/IL)信号传导,这些信号至少具有一种可影响生物学的特性代理。在此,我们强调了在疾病中至少具有理论应用的生物学和药物。
soriasis(PSO)和特应性皮炎(AD)免疫发病症在典型上由2种不同的T细胞介导的反应驱动。In psoriasis, Th1/Th17 pathways mediated by interleukin (IL)-23/IL-17 cell-mediated signaling, while AD is marked by Th2/Th22 predominant humoral inflammatory response, eliciting IL-4, IL-13, and IL- 22.1 However, certain AD subtypes (eg, intrinsic, pediatric, Asian adults) demonstrate evidence of Th2, Th17, and Th22 co-expression, resulting in a more psoriasiform phenotype.2 Several cases have also been reported of exacerbations following “unilateral” suppression of this spectrum, with cases of paradoxical reactions in which patients with psoriasis develop eczematous eruptions after initiating anti-IL-17/IL-23 biologics and psoriasiform dermatitis after AD biologics.3-5这些示例支持潜在的PSO-AD光谱的想法。
值是中值(Q1-Q3)或N(%)。8个多形性心脏肉瘤,4个纺锤体细胞肉瘤,1个脂肪肉瘤,1个软骨细胞骨肉瘤,2个内膜肉瘤。b二尖瓣阻塞和上腔静脉综合征。c 1每个患者:pembrolizumab加紫杉醇,pembrolizumab加上pazopanib,pembrolizumabÞRibociclib和pembrolizumab floce therapy 2疗法。
母细胞性浆细胞样树突状细胞肿瘤 (BPDCN) 是一种罕见的血液系统恶性肿瘤,表现为特征性的深紫色皮肤丘疹、斑块和肿瘤,但也可能影响骨髓、血液、淋巴结和中枢神经系统。该疾病通常影响老年男性,但也可能出现在儿童中,与独特的免疫表型有关,包括普遍表达 CD123,即白细胞介素 3 受体的 α 链。最近,tagraxofusp 是一种 CD123 靶向药物,由 CD123 的配体白细胞介素 3 与截短的白喉毒素有效载荷结合而成,已获批用于治疗 BPDCN。这是首个专门针对 BPDCN 的药物,也是肿瘤学中首个针对 CD123 的药物。在这里,我们回顾了 tagraxofusp 的开发,以及导致其获批的关键临床前见解和临床数据。 Tagraxofusp 治疗与一种独特的毒性——毛细血管渗漏综合征 (CLS) 有关,这种症状可能很严重,但只要选择和监测患者、早期识别和进行有针对性的干预,这种症状是可以控制的。我们概述了使用 Tagraxofusp 的方法,并讨论了 BPDCN 治疗中的未决问题。总体而言,Tagraxofusp 是一种独特的靶向疗法,是满足这种罕见疾病患者未满足需求的一步。
摘要:背景:Hidradenitis purativa(HS)是一种慢性炎症性皮肤病的影响,具有高密度的聚糖腺体,其特征是皮下结节,可与PUS分泌一起演化成纤维状的纤维。方法:本综述的目的是研究HS发病机理中细胞因子调节的所有当前知识。在PubMed / Medline和Scopus / embase数据库中进行了使用“细胞因子”,“白介素”,“途径”和“ Hidradenitis purrativa”一词的系统文献研究。搜索ClinicalTrials.gov网站介入介绍并完成了试验,包括“ Hidradenitis purrativa”一词,直到2020年8月。我们将讨论各种细胞因子在HS和该衰弱疾病的潜在治疗靶标中的致病作用。结果:这种复杂条件的基础病理生理学尚未明确定义。对各种细胞因子的上调,例如肿瘤坏死因子α(TNF-α),白介素(IL)-1,IL-17,IL-23和其他分子似乎与这种弱势条件有关。各种细胞,例如淋巴细胞T辅助器1和17,角质形成细胞似乎参与了这种情况的起源。结论:为了获得有关HS的新知识并正确治疗这种复杂状况,需要进行几项未来的研究和临床试验。
αβ-TCR,αβT细胞受体; B-所有,B细胞急性淋巴细胞白血病;汽车,嵌合抗原受体; CAR-T,表达T细胞的嵌合抗原受体; CD19 4-1BBZ汽车,CD19 4-1BB Zeta嵌合抗原受体; CD19 CD28Z汽车,CD19 CD28 Zeta嵌合抗原受体; CD3Z,CD3 Zeta; CLL,慢性淋巴细胞性白血病; DLBCL,使用大B细胞淋巴瘤; γδT细胞,伽马三角细胞; GM-CSF,粒细胞 - 巨噬细胞群刺激因子; GMP,良好的制造实践; HLA,人白细胞抗原; IFN-γ,干扰素伽玛; IL,白介素(例如IL-2白介素2); inkt,不变的天然杀手T细胞; IPSC,诱导多能干细胞; MHC,主要的组织相容性复合物; NKG2D,天然杀手级2d; PD-1,程序性细胞死亡蛋白1; PD-L1,程序性细胞死亡配体1; SCFV,单链片段变量; TCR + T,转基因αβ-TCR表达T细胞; TNF,肿瘤坏死因子; VH,可变重链; VL,可变轻链
因此,这基本上就是导致我们用于治疗心包炎的不同白介素-1 疗法开发的原因,即不同的靶点。事实上,白介素-1β 激活环氧合酶也是该系统的一部分,环氧合酶是 NSAID 和类固醇的靶点,而实际上由白介素-1α 激活的炎症小体之一,是我们使用的秋水仙碱的靶点之一,甚至在我们讨论靶向白介素之前,我们还将讨论其他靶向白介素-1 疗法,我们将在本次讨论中进一步讨论。
n = 30没有阿atacept对保护性抗体水平的影响。对1例患者的第二剂不反应。b白细胞介素抑制剂tocilizumab n = 6在使用Tocilizumab的患者中,血清保护,血清转化或疫苗接种后GMT没有差异。anakinra n = 4与对照组相比,使用Anakinra的患者在血清保护,血清染色或疫苗接种后GMT无差异。氨基水杨酸磺酸盐磺胺sulfasalazine n = 1使用磺胺贺氏嘧啶的患者为抗肝炎。
‹×ustekinumab是一种人类单克隆抗体,与促炎细胞因子,白介素(IL)-12和IL-23结合并干扰。IL-12和IL-23的生物学效应包括天然杀伤(NK)细胞激活,CD4+ T细胞分化和激活。 ustekinumab还干扰了单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),肿瘤坏死因子-Alpha(TNF-α),干扰素诱导蛋白-10(IP-10)(IP-10)和介体-8(IL-8)的表达。 牛皮癣和银屑病关节炎患者的临床改善与这些促炎信号者的减少有关。››IL-12和IL-23的生物学效应包括天然杀伤(NK)细胞激活,CD4+ T细胞分化和激活。ustekinumab还干扰了单核细胞趋化蛋白-1(MCP-1),肿瘤坏死因子-Alpha(TNF-α),干扰素诱导蛋白-10(IP-10)(IP-10)和介体-8(IL-8)的表达。牛皮癣和银屑病关节炎患者的临床改善与这些促炎信号者的减少有关。››