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与针对2型炎症的生物学疗法相比，JAK抑制剂治疗期间TARC的差异动力学
1。Catherine J，Roufosse F.升高的TARC/CCL17挤压告诉我们有关嗜酸性疾病的信息？semin免疫病。2021; 43（3）：439-458。2。Renert-Yuval Y，Thyssen JP，Bisonette R等。特应性皮炎的生物标志物 - 代表国际湿疹委员会的综述。J过敏临床免疫。 2021; 147（4）：1174-1190。 3。 Bakker DS，Ariens LFM，Giovanonne B等。 easi p-easi：使用血清生物标志物组合用dupilumab治疗的特应性皮炎患者进行预测的疾病严重程度。 过敏。 2020; 75（12）：3287-3289。 4。 Olydam Ji，De Wijs Lem，Ropke MA等。 easi p-easi：预测用曲洛牛umab治疗的特应性皮炎患者的疾病严重程度。 J投资皮肤病。 2022; 142（12）：3335-3337。 5。 Dubin C，Del Duca E，Guttman-Yassky E.特应性皮炎的IL-4，IL-13和IL-31途径。 专家Rev Clin Immunol。 2021; 17（8）：835-852。 6。 Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。 J Dermatol。 2022; 49（11）：1158-1167。 7。 Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。 在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。 皮肤病。 2022; 12（9）：2077-2085。 8。 J过敏临床免疫。J过敏临床免疫。2021; 147（4）：1174-1190。3。Bakker DS，Ariens LFM，Giovanonne B等。easi p-easi：使用血清生物标志物组合用dupilumab治疗的特应性皮炎患者进行预测的疾病严重程度。过敏。2020; 75（12）：3287-3289。4。Olydam Ji，De Wijs Lem，Ropke MA等。 easi p-easi：预测用曲洛牛umab治疗的特应性皮炎患者的疾病严重程度。 J投资皮肤病。 2022; 142（12）：3335-3337。 5。 Dubin C，Del Duca E，Guttman-Yassky E.特应性皮炎的IL-4，IL-13和IL-31途径。 专家Rev Clin Immunol。 2021; 17（8）：835-852。 6。 Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。 J Dermatol。 2022; 49（11）：1158-1167。 7。 Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。 在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。 皮肤病。 2022; 12（9）：2077-2085。 8。 J过敏临床免疫。Olydam Ji，De Wijs Lem，Ropke MA等。easi p-easi：预测用曲洛牛umab治疗的特应性皮炎患者的疾病严重程度。J投资皮肤病。2022; 142（12）：3335-3337。5。Dubin C，Del Duca E，Guttman-Yassky E.特应性皮炎的IL-4，IL-13和IL-31途径。专家Rev Clin Immunol。2021; 17（8）：835-852。6。Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。 J Dermatol。 2022; 49（11）：1158-1167。 7。 Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。 在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。 皮肤病。 2022; 12（9）：2077-2085。 8。 J过敏临床免疫。Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。J Dermatol。2022; 49（11）：1158-1167。7。Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。皮肤病。2022; 12（9）：2077-2085。8。J过敏临床免疫。J过敏临床免疫。Fujisawa T，Fujisawa R，Kato Y等。在血小板中存在高含量和激活调节的趋化因子，以及胸腺的元素水平以及激活调节的趋化因子和巨噬细胞衍生的趋化趋化因子的特征性皮肤钛患者。2002; 110（1）：139-146。 9。 Kabashima K，Matsumara T，Komazaki H等。 nemolizumab加上特应性皮炎（AD）和中等症状瘙痒的患者的局部用药可改善瘙痒和AD迹象长达68周：两次III期长期研究的结果。 br j dermatol。 2022; 186（4）：642-651。2002; 110（1）：139-146。9。Kabashima K，Matsumara T，Komazaki H等。 nemolizumab加上特应性皮炎（AD）和中等症状瘙痒的患者的局部用药可改善瘙痒和AD迹象长达68周：两次III期长期研究的结果。 br j dermatol。 2022; 186（4）：642-651。Kabashima K，Matsumara T，Komazaki H等。nemolizumab加上特应性皮炎（AD）和中等症状瘙痒的患者的局部用药可改善瘙痒和AD迹象长达68周：两次III期长期研究的结果。br j dermatol。2022; 186（4）：642-651。
巨噬细胞由JAK抑制剂重新编程依赖于MAFB
抽象单核细胞衍生的巨噬细胞在炎症性疾病中起关键的致病作用。在类风湿关节炎（RA）的情况下，存在特定的滑膜组织浸润巨噬细胞亚群与活性疾病或炎症分辨率有关。JAK抑制剂（JAKI）是第一个靶向合成疾病改良的抗疾病药物（TSDMARD），批准用于治疗与生物制剂具有可比疗效的RA。然而，目前尚不清楚jaki对巨噬细胞规范和分化的影响。我们已经分析了Jaki对RA患者的人外周血单核细胞亚群的转录和功能效应，以及通过粒细胞衍生的巨噬细胞的分化，由粒细胞 - 巨噬细胞刺激性刺激因子（GM-CSF）促进，这是一种促进RA的发育和发育生产的因素。我们现在报告说，jaki upadacitib恢复了RA患者外周血单核细胞亚群的平衡，并以剂量依赖性的方式恢复了巨噬细胞的偏向巨噬细胞。upadacitib处理的巨噬细胞显示出定义与体内平衡/炎症分辨率相关的滑膜巨噬细胞的基因的阳性富集。具体而言，upadacitinib治疗的巨噬细胞表现出明显升高的MAFB和MAFB调节基因的表达，GSK3β的抑制性磷酸化升高，并且在通过致病性刺激激活后显示出抗炎性细胞因子。这些结果也通过暴露于其他Jaki（Bariticinib，Tofacitinib）的巨噬细胞共享，但在TYK2抑制剂Deucravacitinib的存在下也没有。从整体上讲，我们的结果表明，Jaki促进了巨噬细胞的重新编程，以获取更具反炎/促分辨率的特征，这种效果与Jaki增强MAFB表达的能力相关。
在类风湿关节炎注册的国际合作中，对JAK抑制剂和BDMARD的不良事件的中断评估（“ JAK-POT”研究）
在临床试验环境中的抽象背景，与服用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）Adalimumab或Etanercept的患者相比，服用Janus激酶抑制剂（Jaki）的类风湿关节炎（RA）表现出更高的不良事件率。客观比较国际现实世界中二线疗法中不良事件的治疗中断（AES）。方法包括参加参加“ Jak-pot”协作的17个寄存器的其他作用方式（OMA）的生物学患者或生物学的患者。主要结果是由于AES引起的治疗率。我们使用未经调整和调整的特异性COX比例危害模型来比较治疗组中AES的治疗中断，但也分别评估了特定类型的JAKI类型。包括46 913个治疗课程的结果，12523个是jaki（43％的baritodinib，40％tofacitinib，15％Upadacitinib，2％Filgotinib），23 391 TNFI和10 999 OMA。TNFI与Jaki（1.00，95％CI 0.92至1.10）的调整调整后的特异性治疗中断危险率相似，而OMA与Jaki（1.11，95％CI 1.01至1.23）相似，与TNFI相比，与TNFI相比，TNFI较低（TNFI）较高（0.81 ci.85％CI）。与Baricitinib（1.15，1.15，95％CI 1.01至1.30），TNFI与Jaki相比65岁以上的患者至少有一个心血管危险因素（0.79，95％CI 0.65至0.97）。但是，考虑到观察性研究设计，应谨慎解释这些观察结果。结论虽然Jaki总体与AES的更多治疗中的停药无关，但亚组分析表明，与TNFI相比，特定的Jaki（例如Tofacitinib）的模式有所不同。
CDK1抑制剂RO-3306通过抑制JAK2/STAT3信号传导
途径在RO-3306的影响下，我们对经过各种治疗的U2932细胞进行了细致的RNA-Seq研究：DMSO，Ibrutinib，RO-3306，以及Ibrutinib和RO-3306的组合。这种方法促进了几种差异表达的RNA的识别，特别是指向与JAK2/STAT3途径激活的关联（图3）。Western印迹和免疫荧光实验，结果表明RO-3306抑制JAK2/STAT3信号，从而抑制了NF-κB的表达和Bcl-2。增强Bax的表达；并影响DLBCL细胞对依鲁替尼的生存，凋亡和药物敏感性。
jak抑制剂 - 成功和不利事件的故事
摘要：类风湿关节炎（RA）是一种全身性，慢性，免疫介导的炎症性疾病。治疗方案包括常规合成疾病修饰抗疾病药物（CSDMARD），生物学疾病 - 修改抗疾病药物（BDMARD）（例如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（TNFIS））以及靶向合成性抗抗病性药物（TNF）（TNF）抑制剂（TNF）（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF） （jakinibs）。口服的jakinibs表现出可比的或在特定情况下与炎症条件下的BDMARD相比具有优质疗效。然而，不断升级的临床利用伴随着严重的不良反应的出现，包括重大的不良心脏事件（MACE），恶性肿瘤和静脉血栓形成事件（VTE），导致卫生当局在美国食品和药物管理（FDA）和欧洲药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）施加的监管限制。关键词：类风湿关节炎，治疗，安全限制，主要不良心脏事件，恶性肿瘤，静脉血栓性发作
引用前沿社论（2024），缩回：与JAK/Stat信号通路有关的精子干细胞的细胞功能。 fr
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与JAK/Stat信号通路有关的精子干细胞的细胞功能
本手稿全面回顾了精子干细胞（SSC）和JAK/STAT信号通路之间的相互关系。男性哺乳动物睾丸中的精子干细胞，其特征在于其自我再生和多能分化能力，对于组织再生，免疫调节和再生医学的进步至关重要。本评论深入研究了SSC的历史背景和生物学特征，特别着重于JAK/STAT信号通路在其增殖，成熟和分化过程中的关键作用。研究表明，JAK/STAT途径广泛影响精子干细胞的各种功能，包括免疫调节，组织分化，归巢和对微环境的适应性。在此，我们对相关研究进行了整理和剖析，阐明了SSC和JAK/STAT信号通路之间的复杂动力学，并检查了这些相互作用对SSC的生物学属性和功能的含义。此外，审查讨论了这些发现对临床前研究和细胞工程领域的深刻含义。人们承认，尽管SSC的研究和JAK/STAT信号途径进行了进步，但对人类和较大哺乳动物的调查仍然不足，需要更深入的探索来建立一个全面的理论框架。总的来说，这篇综述提供了一个宝贵的参考，用于解密精子干细胞信号通路的机制，并为相关的临床前研究建立了理论基础。
有效和选择性Tyk2降解器，没有JAK活动，有效并完全抑制IL12/23和IFN-A信号通路
引言TYK2是激酶的JAK家族的成员，它结合了IL-12，IL-23和I型IFN受体，以募集和磷酸化信号转录器以及转录（STAT）转录因子的激活（STAT）。功能变异的丧失在自身免疫性疾病中具有保护性，而TYK2的变构抑制剂（Deucravacitinib）以及针对IL-12，IL-23和IFN-α的生物学剂已批准用于治疗多种自身免疫性疾病，使TYK2的治疗方法是具有极具吸引力的目标。tyk2，p1104a的常识变体，使蛋白质催化无效的蛋白质仍然支持通过I型IFN途径的信号传导，这表明抑制I型IFN需要阻止脚手架函数。此外，批准或临床发育中的TYK2抑制剂尚未在临床相关剂量时显示出完全靶标的抑制作用。
工程性动物模型的多余jak2 v617f突变体等位基因负担
多性疾病Vera（PV）是一种慢性骨髓增生性新血浆（MPN），其特征是红细胞过量。超过95％的PV患者疾病是由JAK2 V617F突变驱动的。虽然JAK2 V617F突变小鼠模型为PV生物学提供了机械见解，但这些模型中的大多数呈现出比在PV患者中发现的JAK2 V617F的变体等位基因频率（VAF）高得多的突变细胞负担。因此，当前的PV小鼠模型对PV DE Velopment的最早阶段的了解有限，包括疾病表现所需的最小突变细胞负担是什么。为了避免这些局限性，我们开发了一种使用CRISPR/CAS9同源指导修复（HDR）的PV的工程模型，以使JAK2 V6717F突变突变到人类CD34 +细胞的内源性基因座。Xenograftage靶向细胞进入NSGS小鼠，在体内概括了人类PV病理。我们使用此工具来解决两个问题：（i）生成PV病理所需的最小突变体VAF是什么，并且（ii）起源细胞的发育环境会影响MPN的疾病轨迹。该模型提供了一种有价值的临床前工具，可以在体内测试新的PV疗法，并在主要患者样品受到限制或不可用时研究PV的开发和进展。脊髓增生性肿瘤（MPN）是由造血干细胞和祖细胞（HSPC）中获得的体细胞突变驱动的，其特征是一个或多个髓样谱系的异常增殖。JAK2 V617F突变是MPN的反复驱动器。1,2 MPN可以作为多性心血症垂直（PV；过量的红细胞），必需的血小板细胞（ET；多余的血小板）或骨髓纤维化（MF；骨髓纤维化）。3-5然而，JAK2 V617F突变细胞的负担在患者中差异很大，并且可以诱导VAF非常低的临床表型。6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。 8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。 当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。 12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。 为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。 在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。 14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限6,7在PV中，超过95％的患者将JAK2 V617F作为驱动致病性突变，但在某些患者中，突变负担可能低于3％VAF。8尚不清楚这种低突变细胞负担如何产生MPN病理。当前的JAK2 V617F小鼠建模策略利用复古病毒转导，9,10个转基因等位基因，11或遗传敲入（KI）模型。12,13然而，这些模型中的大多数产生了高JAK2 V617F突变频率，这些突变频率不能准确反映PV患者的克隆轨迹。为了超越小鼠模型的局限性，我们最近开发了从MPN患者移植CD34 +细胞的方法，以产生患者衍生的异种移植物（PDX）。在MF的情况下，对患者衍生的CD34 +细胞的异型范围能够传播基因型，表型和关键患者病理，例如PDX中的网状纤维化。14然而，尝试从PV患者产生PDX的尝试不太成功，植入率很差和可获得的CD34 +细胞数量有限