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JAK 抑制剂（临床批准的抗自身免疫性疾病药物）在癌症治疗中的潜在应用
免疫调节紊乱可能导致癌症和自身免疫性疾病。许多治疗自身免疫性疾病的药物也表现出抗肿瘤功效。Janus 激酶/信号转导和转录激活因子信号通路参与 50 多种不同细胞因子的分泌，这些细胞因子在诱导自身免疫性疾病和肿瘤发生中起着关键作用。因此，Janus 激酶已成为免疫疾病的经典免疫治疗靶点。已有 70 多种 Janus 激酶抑制剂被批准作为临床使用的免疫调节药物，其中 12 种用于治疗自身免疫性疾病。本系统综述旨在阐明临床批准的主要用于治疗自身免疫性疾病的 Janus 激酶抑制剂的抗肿瘤作用及其作为癌症治疗的临床转化潜力。
如何治疗炎症性风湿性疾病
最常见的免疫相关炎症性风湿性疾病 - 类风湿关节炎，银屑动脉关节炎和轴向脊椎关节炎 - 在引入针对细胞因子和免疫细胞的生物学治疗方面取得了重大进展，但也抗插入了insinus酶。细胞内信号化，允许在先天性和获得的不对劲反应期间具有重要位置的基因的STAT转录因子的激活（信号转换器和转录的激活因子）的激活。被描述为四种Janus激酶：JAK1，JAK2，JAK3和TyrosinKináza-2（Tyk2）。目前已由四种抑制剂（Tofacitinib，bariticinib，Fallen and Filgots）批准用于治疗类风湿关节炎，其中一些用于治疗银屑病关节炎和轴向脊柱炎。抑制剂如何对单个激酶具有不同的选择性。在其他罕见的粘合剂系统疾病中测试了某些抑制剂。抑制剂的一般优势是口服，动作的快速发作和单一疗法的效率。与生物疗法相比，抑制剂似乎是可比的，疱疹带状疱疹发生的安全性，讨论了严重的心血管疾病，血栓栓塞并发症和风险患者肿瘤的发病率增加。这项工作的目的将是总结有关抑制剂如何在批准的最常见风湿性疾病中的最新知识。
在类风湿关节炎注册的国际合作中，对JAK抑制剂和BDMARD的不良事件的中断评估（“ JAK-POT”研究）
在临床试验环境中的抽象背景，与服用肿瘤坏死因子抑制剂（TNFI）Adalimumab或Etanercept的患者相比，服用Janus激酶抑制剂（Jaki）的类风湿关节炎（RA）表现出更高的不良事件率。客观比较国际现实世界中二线疗法中不良事件的治疗中断（AES）。方法包括参加参加“ Jak-pot”协作的17个寄存器的其他作用方式（OMA）的生物学患者或生物学的患者。主要结果是由于AES引起的治疗率。我们使用未经调整和调整的特异性COX比例危害模型来比较治疗组中AES的治疗中断，但也分别评估了特定类型的JAKI类型。包括46 913个治疗课程的结果，12523个是jaki（43％的baritodinib，40％tofacitinib，15％Upadacitinib，2％Filgotinib），23 391 TNFI和10 999 OMA。TNFI与Jaki（1.00，95％CI 0.92至1.10）的调整调整后的特异性治疗中断危险率相似，而OMA与Jaki（1.11，95％CI 1.01至1.23）相似，与TNFI相比，与TNFI相比，TNFI较低（TNFI）较高（0.81 ci.85％CI）。与Baricitinib（1.15，1.15，95％CI 1.01至1.30），TNFI与Jaki相比65岁以上的患者至少有一个心血管危险因素（0.79，95％CI 0.65至0.97）。但是，考虑到观察性研究设计，应谨慎解释这些观察结果。结论虽然Jaki总体与AES的更多治疗中的停药无关，但亚组分析表明，与TNFI相比，特定的Jaki（例如Tofacitinib）的模式有所不同。
与针对2型炎症的生物学疗法相比，JAK抑制剂治疗期间TARC的差异动力学
1。Catherine J，Roufosse F.升高的TARC/CCL17挤压告诉我们有关嗜酸性疾病的信息？semin免疫病。2021; 43（3）：439-458。2。Renert-Yuval Y，Thyssen JP，Bisonette R等。特应性皮炎的生物标志物 - 代表国际湿疹委员会的综述。J过敏临床免疫。 2021; 147（4）：1174-1190。 3。 Bakker DS，Ariens LFM，Giovanonne B等。 easi p-easi：使用血清生物标志物组合用dupilumab治疗的特应性皮炎患者进行预测的疾病严重程度。 过敏。 2020; 75（12）：3287-3289。 4。 Olydam Ji，De Wijs Lem，Ropke MA等。 easi p-easi：预测用曲洛牛umab治疗的特应性皮炎患者的疾病严重程度。 J投资皮肤病。 2022; 142（12）：3335-3337。 5。 Dubin C，Del Duca E，Guttman-Yassky E.特应性皮炎的IL-4，IL-13和IL-31途径。 专家Rev Clin Immunol。 2021; 17（8）：835-852。 6。 Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。 J Dermatol。 2022; 49（11）：1158-1167。 7。 Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。 在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。 皮肤病。 2022; 12（9）：2077-2085。 8。 J过敏临床免疫。J过敏临床免疫。2021; 147（4）：1174-1190。3。Bakker DS，Ariens LFM，Giovanonne B等。easi p-easi：使用血清生物标志物组合用dupilumab治疗的特应性皮炎患者进行预测的疾病严重程度。过敏。2020; 75（12）：3287-3289。4。Olydam Ji，De Wijs Lem，Ropke MA等。 easi p-easi：预测用曲洛牛umab治疗的特应性皮炎患者的疾病严重程度。 J投资皮肤病。 2022; 142（12）：3335-3337。 5。 Dubin C，Del Duca E，Guttman-Yassky E.特应性皮炎的IL-4，IL-13和IL-31途径。 专家Rev Clin Immunol。 2021; 17（8）：835-852。 6。 Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。 J Dermatol。 2022; 49（11）：1158-1167。 7。 Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。 在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。 皮肤病。 2022; 12（9）：2077-2085。 8。 J过敏临床免疫。Olydam Ji，De Wijs Lem，Ropke MA等。easi p-easi：预测用曲洛牛umab治疗的特应性皮炎患者的疾病严重程度。J投资皮肤病。2022; 142（12）：3335-3337。5。Dubin C，Del Duca E，Guttman-Yassky E.特应性皮炎的IL-4，IL-13和IL-31途径。专家Rev Clin Immunol。2021; 17（8）：835-852。6。Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。 J Dermatol。 2022; 49（11）：1158-1167。 7。 Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。 在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。 皮肤病。 2022; 12（9）：2077-2085。 8。 J过敏临床免疫。Hagino T，Saeki H，Kanda N. upadacitinib治疗日本现实世界实践中中度至重度特应性皮炎的功效和安全性。J Dermatol。2022; 49（11）：1158-1167。7。Gooderham M，Girolomoni G，Moore Jo等。在2B期试验中停用治疗后中度至重度性皮炎患者对酰胺替尼的持久性。皮肤病。2022; 12（9）：2077-2085。8。J过敏临床免疫。J过敏临床免疫。Fujisawa T，Fujisawa R，Kato Y等。在血小板中存在高含量和激活调节的趋化因子，以及胸腺的元素水平以及激活调节的趋化因子和巨噬细胞衍生的趋化趋化因子的特征性皮肤钛患者。2002; 110（1）：139-146。 9。 Kabashima K，Matsumara T，Komazaki H等。 nemolizumab加上特应性皮炎（AD）和中等症状瘙痒的患者的局部用药可改善瘙痒和AD迹象长达68周：两次III期长期研究的结果。 br j dermatol。 2022; 186（4）：642-651。2002; 110（1）：139-146。9。Kabashima K，Matsumara T，Komazaki H等。 nemolizumab加上特应性皮炎（AD）和中等症状瘙痒的患者的局部用药可改善瘙痒和AD迹象长达68周：两次III期长期研究的结果。 br j dermatol。 2022; 186（4）：642-651。Kabashima K，Matsumara T，Komazaki H等。nemolizumab加上特应性皮炎（AD）和中等症状瘙痒的患者的局部用药可改善瘙痒和AD迹象长达68周：两次III期长期研究的结果。br j dermatol。2022; 186（4）：642-651。
REST靶向人类唐氏综合症大脑和神经细胞中的JAK – Stat和HIF-1信号通路
摘要：唐氏综合症（DS）是最常见的染色体21（HSA21）非整倍性的染色体障碍，其特征是智力障碍和寿命降低。转录阻遏物，阻遏物元件1沉默转录因子（静止）是表观遗传调节剂，是神经元和神经胶质基因表达的关键调节剂。在这项研究中，我们鉴定并研究了靶标基因在人脑组织，大脑器官和神经细胞中的作用。基因表达数据集由人类脑组织，脑组织，NPC，神经元和星形胶质细胞的健康对照和DS样品产生，从基因本体论（GEO）和序列读取存档（SRA）数据库中获取。在所有数据集上进行差异表达分析，以在DS和对照组之间产生差异表达基因（DEG）。靶向的DEG进行了功能本体，途径和网络分析。我们发现，跨多个不同大脑区域，年龄和神经细胞类型的JAK-Stat和HIF-1信号通路富含DS中的REST靶向DEG。我们还鉴定了涉及神经系统发育，细胞分化，脂肪酸代谢和DS脑中炎症的重新定位的DEG。基于发现，我们建议将休息作为关键调节剂，并且是一个有前途的治疗靶标，以调节DS脑中的稳态基因表达。
如何控制实体肿瘤靶向治疗的副作用
靶向治疗与免疫治疗被认为是过去十年肿瘤治疗领域最伟大的进步之一。它的有效性改变了整个肿瘤学的预后。靶向治疗的一般作用机制在于阻断负责肿瘤生长的异常信号通路。然而，考虑到这些信号通路也存在于健康细胞中，我们必须考虑可能产生的不利影响。肿瘤学实践中最常见和最严重的不良反应包括皮肤、血管、胃肠道、心脏、粘膜毒性和颌骨坏死。针对性治疗相关不良反应的管理部分包括告知患者治疗的预期并发症及其预防可能性。本文的目的是提供最常见的副作用的全面而简要的概述以及影响它们的选项。
接受 JAK 抑制剂治疗的类风湿关节炎相关间质性肺病患者的评估：一项 MAJIK-SFR 队列研究
摘要 目的 利用 MAJIK-SFR 登记系统研究法国使用 Janus 激酶抑制剂 (JAKis) 治疗的类风湿关节炎相关间质性肺病 (RA-ILD) 的病程。 方法 前瞻性全国多中心观察性研究，从 MAJIK-SFR 登记系统中识别出 RA-ILD 患者。在 JAKi 启动和随访（纳入后 6 个月、12 个月和中位数 21 个月）收集肺部评估数据，包括胸部高分辨率 CT (HRCT)、肺功能测试（用力肺活量 (FVC) 和肺一氧化碳弥散量 (DLCO)）、ILD 急性加重、呼吸道感染和肺癌。 结果 我们招募了 42 名（26 名女性，62%）RA-ILD 患者，平均年龄为 61±13 岁，平均患病时间为 16±10 年。与 MAJIK 登记数据库中 778 名无 ILD 的 RA 患者相比，RA-ILD 患者年龄更大，病情更严重、更活跃，合并症也更多见。非特异性间质性肺炎和寻常型间质性肺炎分别占胸部 HRCT ILD 模式的 46% 和 43%。随访期间 FVC 和 DLCO 无显著变化。69% 的患者胸部 HRCT 病变保持稳定。8 名患者（19%）出现进行性 ILD。观察到 16 例（38%）呼吸道感染。仅发现 1 例急性退行性 ILD 加重，未诊断出肺癌。没有发生死亡。17 名患者停用 JAKi，其中 8 名因对关节受累无效，5 名因不耐受。结论分析表明接受 JAKi 治疗的患者的 RA-ILD 稳定。 JAKi 在该高风险人群中的耐受性概况并未显示出新的安全信号。
jak抑制剂 - 成功和不利事件的故事
摘要：类风湿关节炎（RA）是一种全身性，慢性，免疫介导的炎症性疾病。治疗方案包括常规合成疾病修饰抗疾病药物（CSDMARD），生物学疾病 - 修改抗疾病药物（BDMARD）（例如肿瘤坏死因子（TNF）抑制剂（TNFIS））以及靶向合成性抗抗病性药物（TNF）（TNF）抑制剂（TNF）（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF）抑制剂（TNF） （jakinibs）。口服的jakinibs表现出可比的或在特定情况下与炎症条件下的BDMARD相比具有优质疗效。然而，不断升级的临床利用伴随着严重的不良反应的出现，包括重大的不良心脏事件（MACE），恶性肿瘤和静脉血栓形成事件（VTE），导致卫生当局在美国食品和药物管理（FDA）和欧洲药物管理局（FDA）和欧洲药物管理局（EMA）施加的监管限制。关键词：类风湿关节炎，治疗，安全限制，主要不良心脏事件，恶性肿瘤，静脉血栓性发作
JAK 和 mTOR 抑制剂可阻止细胞因子释放，同时保留 T 细胞双特异性抗体的体内功效
摘要 背景 T 细胞介导疗法，例如嵌合抗原受体 T 细胞和 T 细胞双特异性抗体 (TCB)，可有效地将 T 细胞重定向至肿瘤细胞，促进细胞毒性突触的形成并导致随后的肿瘤细胞杀死，该过程伴随着细胞因子的释放。尽管 TCB 在临床上具有良好的疗效，但其治疗与细胞因子释放综合征 (CRS) 的风险有关。本研究的目的是确定能够减轻细胞因子释放同时保留 T 细胞介导的肿瘤杀伤的小分子。方法通过筛选 52 种美国食品和药物管理局批准的激酶抑制剂库，以确定它们对 CD3 刺激后 T 细胞增殖和细胞因子释放的影响，我们确定了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂是调节药理活性剂量下 TCB 介导的细胞因子释放的潜在候选药物。利用人外周血单核细胞杀伤靶细胞的体外模型，我们评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 2+1 T 细胞双特异性抗体 (TCB) 包括 CEA-TCB 和 CD19-TCB 联合使用对 T 细胞活化、增殖和靶细胞杀伤的影响，通过流式细胞术测量，通过 Luminex 测量细胞因子释放。在无肿瘤干细胞人源化 NSG 小鼠中体内评估了 mTOR、JAK 和 Src 激酶抑制剂与 CD19-TCB 的组合在 B 细胞耗竭方面的效果，并在人源化 NSG 小鼠的淋巴瘤患者来源的异种移植 (PDX) 模型中评估了其抗肿瘤功效。结果 Src 抑制剂的作用与 mTOR 和 JAK 抑制剂不同，其体外抑制 CD19- TCB 诱导的肿瘤细胞裂解，而 mTOR 和 JAK 抑制剂主要影响 TCB 介导的细胞因子释放。重要的是，我们在体内证实了 Src、JAK 和 mTOR 抑制剂可显著降低 CD19-TCB 诱导的细胞因子释放。在人源化 NSG 小鼠中，使用 Src 抑制剂持续治疗可防止 CD19-TCB 介导的 B 细胞耗竭，而使用 mTOR 和 JAK 抑制剂则可保留 CD19-TCB 功效。最终，在淋巴瘤 PDX 模型中，使用 Src、mTOR 和 JAK 抑制剂进行短暂治疗可最大程度地抑制抗肿瘤功效。
与生物学以及口服JAK或TYK2抑制剂的结合使用顽固的牛皮癣和银屑病关节炎：病例系列
患者2-皮肤缓解和MDA是在一个加载剂量+一种维持剂量的Guselkumab后实现的。仅在upadacitinib治疗中继续患者，Guselkumab是D/C'ED。Patient 5—Prior to starting dual deucravacitinib+ixekizumab therapy, this patient had been trialled on combination deucravacitinib 6 mg QD+guselkumab 100 mg/mL (treatment trialled for 84 days and then d/c'ed due to cutaneous failure) and combination upadacitinib 15 mg QD+ixekizumab 80 mg/mL (led to skin 70天后的缓解和MDA总共治疗259天，此时患者患有支气管炎，D/C'ED联合疗法，直到支气管炎得到改善）。最近，该患者正在接受DEU+IXE组合疗法，但是，该患者在缓解218天后经历了PSO耀斑，并切换到Bimekizumab。*PSO和PSA持续存在，或者从PSO/PSA对这种药物的观点均失去了功效。†PSO持续存在或从PSO上丧失了这种药物的疗效。‡其他不良事件经历。§PSA持续存在或从PSA的角度丧失了这种药物的功效。¶不知所措或保险是由以前的提供商处方的，或由于缺乏保险范围而停产。bim，bimekizumab; Brod，Brodalumab； BSA，身体表面积； d/c'ed，停产； deuc，deucravacitinib; F，女； ixe，ixekizumab; M，男性； MDA，最小疾病活动；单一疗法; PSA，银屑病关节炎； PSO，牛皮癣； QD，每天； SX，症状； UPA，Upadacitinib。