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背景嵌合抗原受体(CAR)T细胞由于慢性抗原刺激引起的CAR-T功能障碍而在实体瘤中具有LIM临床功效,并且在肿瘤微环境中抑制信号。细胞因子介导的信号通过JANUS-激酶信号换能器和转录激活因子(JAK/STAT)途径已显示可调节T细胞分化,并增加效应子功能和持久性。我们假设可以部署合成生物学方法来确定通过调节特定JAK/STAT活性来改善治疗性T细胞功能的合成受体。在没有外部配体(称为合成途径激活剂(SPA))的情况下,旨在参与构成型JAK/Stat信号的合成受体库,并筛选为增强工程CAR-T细胞的抗肿瘤活性的能力。我们在集成的电路T细胞(ICT)中表达了Spa库,它们是表达逻辑门并通过非病毒CRISPR介导的转基因敲击生成的工程T细胞。我们通过流式细胞仪测量了急性和慢性肿瘤挑战测定法,cytokine产生,cyto-Kine产生,STAT磷酸化谱以及效应子/记忆表型的细胞毒性。随后在鼠异种移植肿瘤模型中测试了表达铅SPA的逻辑门构建体,以评估抗肿瘤功效和药代动力学。结果某些合成途径激活剂(称为I类水疗中心)表明,在体外慢性肿瘤挑战测定中,抗肿瘤功效提高,保留效应子功能,并在慢性抗原博览会上保持了茎的标记。这种改善的体外抗肿瘤功效转化为异种移植实体瘤模型中改善的细胞扩张和效力:表达SPA的细胞的剂量明显低于对照ICT细胞的剂量明显低于剂量。重要的是,尽管它们增加了增殖潜力,但表达水疗中心的ICT并未表现出细胞因子独立的产物,并在体内降低了肿瘤清除率。结论我们已经开发了一类SPA,可以参与组成型Stat信号传导,并显着增强临床前测定中治疗性T细胞的抗肿瘤活性。SPA-表达T细胞表现出增加的效应功能的膨胀和保留,从而完全清除了非常低的T细胞剂量的大型异种移植肿瘤。我们的铅I类水疗中心已纳入AB-2100,这是一种综合电路T细胞候选药物,旨在治疗透明细胞肾癌(CCRCC)。
兽医考虑抗菌管理,以保持抗菌药物的有效性和可用性。3 抗菌耐药性的出现促使人们研究替代或辅助治疗策略以减少抗菌药物的使用,包括再生疗法,如基于间充质基质细胞 (MSC) 的治疗和血小板裂解物。4–8 MSCs 具有固有的抗菌和免疫调节特性,通过抗菌肽和细胞因子分泌来招募单核细胞/巨噬细胞和中性粒细胞。9 –23 该研究小组和其他研究小组先前的研究表明,这些特性可以通过在体内给药之前用 Toll 样 (TLR) 和 Nod 样受体配体体外调节 MSCs 来增强,6、7、24、25 导致对细菌生长、中性粒细胞细菌吞噬作用和免疫调节细胞因子分泌的直接抑制增加,这在诱发啮齿动物金黄色葡萄球菌生物膜和犬类自然感染模型中均得到证实。8 这些发现鼓励进一步研究大型动物(马)耐甲氧西林金黄色葡萄球菌化脓性关节炎模型中的免疫调节细胞疗法。5 马自然发生的脓毒性关节炎的发展已得到充分证实,发生在穿透性创伤、滑膜内注射、关节镜检查或小马驹的血源性败血症之后。26–30 此外,马临床前模型对于患有关节感染的人类具有转化意义,因为与许多其他实验室物种相比,马在软骨厚度、关节负荷力和关节体积方面与人类更相似。31 我们之前证明,与仅用万古霉素 (VAN) 治疗关节相比,用 TLR-3 激动剂聚肌苷酸:聚胞苷酸 (pIC) 加万古霉素 (TLR-MSC-VAN) 激活的 MSCs 治疗脓毒症关节可显著降低滑液和滑膜中的细菌数量以及滑液中的促炎细胞因子 IL-18 和 IL-6。5 重要的是,在接受 TLR-MSC-VAN 治疗的马中,因疼痛和炎症而导致的跛行明显减少。重复 IA 注射在临床上耐受性良好,表明这种治疗方法可以在临床实践中安全实施。报告的结果表明,有必要进一步研究免疫调节细胞疗法,以改善抗菌素耐药性感染的治疗。询问然而,迄今为止,这项工作的一个局限性是,TLR-MSC 疗法在马关节体内发挥作用的作用机制尚未完全阐明,包括评估接受和未接受 MSC 疗法治疗的滑膜组织中与免疫细胞浸润相关的基因表达谱。因此,我们进行了额外的研究,利用最近推出的 Nanostring 基因表达技术,通过一个旨在评估马免疫和软骨反应的靶向面板,从机制上研究了之前报道的 TLR-MSC 疗法在马脓毒性关节炎模型中的临床效果。
秋季 一年级 春季 课程 # Cr 课程名称 天数/时间/课程 课程 # Cr 课程名称 天数/时间/课程 ENGR 1010 3 工程学概论 周三周五 12:05 Parke ENGR 1050 3 Engr CAD 与原型设计 周三周五 12:05 Bulanon MATH 1300 3 大学代数 周三周五 2:15 Korntved MATH 1400 3 三角学 周三周五 2:15 Burton HUMN1020 1 Cornerstone KINE 2 健康与活动 ENGL 1030 3 大学写作 BIBL 1100 3 圣经研究 10 11 秋季 二年级 春季 课程 # Cr 课程名称 天数/时间/课程 课程 # Cr 课程名称 天数/时间/课程 MATH 2510 4 微积分 I 周三周五 2:15 Korntved MATH 2520 4 微积分 II MWF2:15 Burton ENGR 1100 3 工程软件技能 MWF 9:05 Griffin PHYS 2110 4 物理 I + 实验室 MWF9:05 Lawrence 3 美国历史选修课 ENGL 3015 3 技术写作 CHEM 2230 4 工程师化学+实验室 MWF 9:05 Harris THEO 2100 3 基督教神学 14 14 秋季 三年级 春季 课程编号 学分 课程名称 天数/时间/课程 课程编号 学分 课程名称 天数/时间/课程 ENGR 2100 3 静力学 MWF 1:10 Pratt ENGR 3120 3 动力学 MWF2:15 Lawrence ENGR 2200 4 数字系统 + 实验室 T 8:00-11 Griffin ENGR 2210 4 电路 + 实验室 MWF 1:10 Griffin MATH 3540 4 微分方程 MWF 9:05 Colwell MATH 3530 4 微积分 III MWF 9:05 Colwell PHYS 2120 4 物理 II + 实验室 MWF 8:00 Pearson ENGR 2310 1 仪器与管理实验室 R 12 Parke 15 12 秋季 四年级 春季 课程编号 Cr 课程名称 天数/时间/课程 课程编号 Cr 课程名称 天数/时间/课程 ENGR 3400 4 控制系统 + 实验室 MWF11:00 Bulanon ENGR 3410 3 工程经济与伦理 MWF11:00 Parke/C PHYS 3500 3 P&E 统计分析 MWF12:05 Pearson ENGR3110L 1 材料与热实验室 T 12 Pratt ENGR 3100 3 材料力学 MWF 8:00 Pratt ENGR 3110 3 热力学 MWF12:05 Pratt ENGL 3 文学选修课 ENGR 4XXX 4 ENGR Conc + Lab ENGR 4XXX 4 ENGR Conc + Lab 14 14 秋季 五年级 春季 课程编号 Cr 课程名称 天数/时间/课程 课程编号 Cr 课程名称 天数/时间/课程 ENGR 4971 2 高级设计项目 I TR 1:40 Parke/Bul ENGR 4972 2 高级设计项目 II TR 1:40 Parke/Bul 3 艺术/音乐选修课 3 哲学选修课 COMM3211 3 技术交流 MWF 9:05 Allen 3 非美国历史选修课 ENGR 4XXX 3 ENGR Conc 3 圣经/神学选修课 ENGR 4XXX 3 ENGR Conc ENGR 4XXX 3 ENGR Conc 14 14