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使用 revumenib 抑制 Menin 治疗 KMT2A 重排的复发或难治性急性白血病 (AUGMENT-101)
方法 AUGMENT-101 是一项 I/II 期、开放标签、剂量递增和扩展的 revumenib 研究，在五个国家的 22 个临床地点进行（Clinical-Trials.gov 标识符：NCT04065399）。我们报告了 II 期注册启用部分的结果。招募年龄 ≥ 30 天、患有 R/R KMT2Ar 急性白血病或 AML 和核仁磷蛋白 1 (NPM1) 突变的个人。Revumenib 每 12 小时给药一次，剂量为 163 毫克（如果体重 <40 公斤，则为 95 毫克/米 2），与强效细胞色素 P450 抑制剂一起，28 天为一个周期。主要终点是完全缓解 (CR) 或 CR 伴部分血液学恢复 (CR 1 CRh) 的比例和安全性。在预先指定的中期分析中，对所有接受 KMT2Ar 治疗的患者进行了安全性评估；对集中确认的 KMT2Ar 患者进行了疗效评估。试验的单独 NPM1 队列正在进行中。
脑膜炎球菌抑制剂
数十年来，KMT2Ar 型急性白血病一直被认为是与不良预后相关的疾病定义异常。它们是由位于 11q23 上的 KMT2A 基因与 80 多个不同伴侣的致癌融合所驱动。这些重排发生在 5%-10% 的急性白血病中，是婴儿白血病的最常见原因（70%-80%）。融合伴侣可能会影响白血病表型，其中 t(9;11) (p21;q23) 或 KMT2A-MLLT3（也称为 AF9 ）在 AML 中最常见，而 t(4;11) (q21;q23) 或 KMT2A-MLLT2（也称为 AFF1 或 AF4 ）在急性淋巴细胞白血病 (ALL) 中最常见。在使用拓扑异构酶 II 抑制剂治疗后，高达 70% 的治疗相关 AML 中可检测到 KMT2Ar，其临床表现的潜伏期通常为 6 个月至 2 年。
更新结果和更长期的跟踪...
ALL，急性淋巴细胞白血病；AML，急性髓细胞白血病；CNS，中枢神经系统 CR，完全缓解；CRc，CR 综合；CRh，CR 伴部分血液学恢复；CRi，CR 伴不完全血液学恢复；CRp，CR 伴不完全血小板恢复；CYP3A4i，细胞色素 P450 3A4 抑制剂；DOR，缓解持续时间；KMT2Ar，赖氨酸 N-甲基转移酶 2A 重排；MLFS，形态学无白血病状态；MPAL，混合表型急性白血病；NPM1m，核磷蛋白 1 突变；ORR，总体反应率；PR，部分缓解；q12h，每 12 小时一次；RP2D，推荐的 2 期剂量；R/R，复发/难治。
2024年梅宁抑制剂的更新。一类针对KMT2A重新培养和NPM1突变的急性髓样白血病
摘要：Menin抑制剂是目前正在临床开发中的新型和有前途的药物，其针对HOX/MEIS1转录程序，这对于在组蛋白赖氨酸N-甲基转移酶2A重新培训（KMT2AR）和NPM1-氧化（NPM1）氧化（NPM1M1M1M1MUT）尖锐leukemias中至关重要。这种新型药物的作用机理是基于MENIN – KMT2A复合物的破坏（由染色质重塑蛋白组成），从而导致表达KMT2A或突变NPM1的AML细胞的分化和凋亡。迄今为止，这种新的药物已在I阶段和II期临床试验中进行了测试，无论是单独的，并与协同药物结合使用，在经过预先治疗的急性白血病患者的缓解率和安全性方面，显示出令人鼓舞的结果。在这篇简短的综述中，我们总结了有关梅宁抑制剂的关键发现，重点介绍了有关急性髓细胞性白血病治疗的作用机理和初步的临床数据，尤其是这种有希望的新药物，尤其是Revumenib和Ziftomenib。
白血病洞察——2021 年 12 月
目前，急性白血病对menin的依赖模式与HOX基因及其辅因子MEIS1的过度表达有关；因此，这种基因表达谱可用作menin抑制反应的生物标志物。然而，鉴于目前缺乏经过验证的检测方法，以前显示具有这种基因表达特征的白血病基因型可用作反应的替代标志物。除了突变的NPM1和KMT2Ar外，AML中的其他基因型或复发性细胞遗传学异常也具有这种表达特征（表1）。举一个例子，涉及核孔复合体98（NUP98）的重排的白血病很少见，但预后不良，在临床前模型和患者样本中HOXA9过度表达，临床前数据显示对menin抑制易感。
重排版 AML
具有 KMT2A 重排 (KMT2Ar) 的急性髓系白血病 (AML) 位于染色体 11q23 上，通常称为 KMT2A 重排 AML (KMT2Ar-AML)。这种变异具有高度侵袭性，其特点是疾病进展迅速且预后不良。对表观遗传变化（尤其是乳酸化）的了解日益增多，为研究和管理这种亚型开辟了新途径。乳酸化在癌症、炎症和组织再生中起着重要作用，但其潜在机制尚未完全了解。这项研究检查了乳酸化对 KMT2Ar-AML 内基因表达的影响，最初确定了十二个值得注意的乳酸化依赖性差异表达基因 (DEG)。利用先进的机器学习技术，确定了六个关键的乳酸化相关基因（PFN1、S100A6、CBR1、LDHB、LGALS1、PRDX1），这些基因对于预后评估至关重要，并与相关疾病途径相关。该研究还建议使用 PI3K 抑制剂和 Pevonedistat 作为调节免疫细胞浸润的可能治疗选择。我们的研究结果证实了乳酸化在 KMT2Ar-AML 中的关键作用，并确定了六个可作为诊断和治疗生物标记的关键基因。除了强调需要在临床环境中进一步验证外，这些发现还有助于我们了解 KMT2Ar-AML 的分子机制。