试验设计和治疗——在这项 2-3 期双盲试验中,患者以 1:1 的比例随机分配接受 160 mg relatlimab 和 480 mg nivolumab 固定剂量组合或 480 mg nivolumab;两种疗法均每 4 周进行一次 60 分钟静脉输注(补充附录图 S1)。患者组分配根据 LAG-3 表达(≥1% 或 <1%)、PD-L1 表达(≥1% 或 <1%)、BRAF V600 突变状态和转移分期(M0 或 M1 乳酸脱氢酶 [LDH] 水平正常 vs. M1 LDH 水平升高)分层,定义见美国癌症联合委员会 (AJCC) 《癌症分期手册》第 8 版。11 治疗持续至出现疾病进展、不可接受的不良反应或撤回同意。初始进展后的治疗(由研究人员根据 RECIST 1.1 版定义)10
For the admitted patients from 2015 to the end of 2021, the health data analytics (HDA) department collected the following information: patient sex, geographic location (governorate), medical diagnosis based on the international classification of disease (ICD-10), and laboratory results, including high-density lipoprotein (HDL), lactate dehydrogenase (LDH), cholesterol level, fasting blood sugar (FBS), and收缩压(SBP)和舒张压(DBP)。从HDA下载了包含许多文件的Excel板。年龄,性别或居住地没有缺失的价值。但是,生命体征的缺失值,例如脉搏血氧仪,心率,SBP和DBP,以及LDH,HDL,糖化血红蛋白(HBA1C),肌酐和FBS的变量。数据使用国际商业机器社会科学(SPSS)建模器(版本18.0)程序[12]合并到一个文件中,然后进行分类和清洁。
•LDH 225.0(130.0–337.0)u/l;网状细胞150.0(42.1–283.0)109/l;胆红素1.3(0.2-2.0)mg/dl•无VOC或ACS•MDS,AML报道了2/16/21(Kanter等,Ash,Ash,2019; Bluebird Bio 2021)
图1:Amye的双横断事件。(a)AMYE集成矢量(顶部)的示意图,旨在将插入(黄色)集成到基因组中,如转化基因组(底部)所示。在集成向量上,插入物侧面是两个同源臂,Amye -Front和Amye -Back(绿色)。(b)缺失同源性区域的示意图。在枯草芽孢杆菌基因组中,AMYE之后是LDH-LCTP操纵子(顶部)。在PBGTRP及其衍生物中,带注释的Amye-Back区域之后是LDH的153 bp片段,而缺少中间的227 bp序列(底部)。(c)两个可能的双重跨事件。在这两种情况下,交叉都按预期的是在上游氨基部区域发生的,但是质粒中的基因组序列丢失允许在下游杏仁区域进行两个可能的重组事件。次要事件导致含有核糖体结合位点和LDH的第一个215个核苷酸的基因组序列损失。
7-10 天 低白蛋白血症时游离苯妥英的量增加。3-5 天的服用水平可能是判断是否达到治疗水平的良好指标。非线性饱和药代动力学;因此剂量的小幅增加会导致苯妥英水平大幅增加。剂量信息 - 请参阅 LDH 方案。茶碱(氨茶碱)
4。Manish Kumar,S。Arun,Pradeep Upadhyaya和G. Pugazhenthi,PMMA纳米复合材料的特性,使用各种兼容器制备,国际机械和材料工程杂志,10(2015)7。5。Manish Kumar,Vijay Kumar,A。Muthuraja,S。Senthilvelan,G。Pugazhenthi,纳米粘土对PMMA/Organoclay纳米复合材料的流变特性的影响,由溶剂粉碎技术制备,溶剂粉红色技术,Macromomolecular Encpular Sismposia,第1卷。365,1,2016。第104-111页。6。Manish Kumar,N。ShanmugaPriya,S。Kanagaraj和G. Pugazhenthi,PMMA纳米复合材料的融化性行为,用改良的纳米粘土加固,纳米复合材料,第1卷。2,3,2016。第109-116页。7。Manish Kumar,C.S。Sharma,Pradeep Upadhyaya,Vishal Verma,K.N。Pandey,Vijai Kumar和D.D.琼脂,碳酸钙(CACO3)纳米颗粒填充聚丙烯:颗粒表面处理对复合材料机械,热和形态性能的影响,《应用聚合物科学杂志》,第1卷。124,4,2012。第2649-2656页。8。Pradeep Upadhyaya,Ajay K. Nema,C.S。Sharma,Vijai Kumar,D.D。 agarwal和Manish Kumar,《随机聚丙烯的物理力学研究》,充满了经过处理和未经处理的纳米碳酸盐:不同耦合剂和兼容剂的影响,《热塑料复合材料杂志》,第1卷。 26,7,2013。 第988-1004页。 9。 256,2014。 第196-203页。 10。 34,6,2016。 第739-754页。Sharma,Vijai Kumar,D.D。agarwal和Manish Kumar,《随机聚丙烯的物理力学研究》,充满了经过处理和未经处理的纳米碳酸盐:不同耦合剂和兼容剂的影响,《热塑料复合材料杂志》,第1卷。26,7,2013。第988-1004页。9。256,2014。第196-203页。10。34,6,2016。第739-754页。Samarshi Chakraborty,Manish Kumar,Kelothu Suresh和G. Pugazhenthi,有机修饰的Ni-Al分层双氢氧化物(LDH)载荷对聚(甲基甲基丙烯酸甲酯)(PMMA)/LDH闪电溶液的流变特性的影响。Samarshi Chakraborty,Manish Kumar,Kelothu Suresh和G. Pugazhenthi,对PMMA/ONI-AL LDH纳米复合物合成的结构,流变和热性能的研究,通过解决方案混合方法合成:LDH Loading的效果,Polymer Science of Polymer Science,第1卷。11。Vijay Kumar,Manish Kumar和G. Pugazhenthi,纳米层含量对PMMA/Organoclay纳米复合材料的结构,热性质和热降解动力学的影响,国际纳米和生物材料杂志,第1卷。5,1,2014。第27-44页。12。Payel Sen,Kelothu Suresh,R。VinothKumar,Manish Kumar和G. Pugazhenthi,一种简单的溶剂混合耦合的超声处理技术,用于合成聚苯乙烯(PS)/多壁碳纳米管(MWCNT)NanoComposites(MWCNT)Nanocomposites:NananoComposites:NananoComposites:NananoCompos:Nananocompos:formed Modied Modied Modifiend Modifiend Modifiend Modified Modified Modified Modified Modifiend concique,杂志,杂志。1,3,2016。第311-323页。
Supplementary methods and results HARMONY data quality gate The minimal essential data to be registered in the HARMONY Big Data Platform were unique patient record identifier, diagnosis date, year of birth, protocol code, randomization arm, gender, transplant eligibility, death occurrence, treatment discontinuation, date of the last follow-up, time-to-progression (TTP) event, TTP date, TTP in months, progression-free survival (PFS)事件,PFS日期,几个月中的PFS,总生存期(OS)事件,OS日期和OS(以月为单位)。对上述变量的数据不完整的患者未包括在Harmony Big Data平台中,因此未包括在此分析中。根据血清β2-微球蛋白和白蛋白水平,定义了分析中包含的特征(ISS I,II,III)的阶段(ISS I,II,III)。1血清乳酸脱氢酶(LDH)。正常(ULN)范围的上限由当地实验室定义。高LDH定义为> ULN;正常LDH为≤uln。根据ISS阶段,将修订后的ISS(R-IS I,II,III)的阶段定义为先前所述的高风险CA [定义为DEL(17p)缺失中至少存在一个(t(4; 14; 14)(p16; q32; q32)易位,and和/或t(14; 16; 16; 16; 16)(q32; q23; q23)转换级别。2东部合作肿瘤学组绩效状态(ECOG PS)在诊断多发性骨髓瘤(MM)时评估了医生。通过免疫固定在基线时评估了骨髓瘤特异性单克隆蛋白的重链同种型。肌酐清除是根据肾脏疾病(MDRD)配方中饮食的修饰计算的。3比较以下风险因素:IS阶段(II vs.i,iii vs.i,不可用[na] vs.i); LDH(>正常[ULN]与≤uln的上限,Navs.≤uln); del(17p)(是的,是否,na vs.否); t(4; 14)(是的,否,na vs. no); 1q增益/扩增([1Q+],是,是vs. no,na vs. no); t(14; 16)(是的,否,na vs. no);东部合作肿瘤学组绩效状态([ECOG PS],> 1vs.≤1,Navs.≤1); 4重链同种型(Iga vs.非IGA,NA与非IGA); 5和肌酐清除率(≤45vs.>> 45 ml/min,na vs.> 45 ml/min)。6个染色体异常分析是通过少数欧洲实验室的原位杂交(FISH)进行的。尽管存在劳动层间的可变性,但对使用免疫磁技术获得的纯化的浆细胞进行了所有分析,并且通常在每个多个骨髓瘤(MM)面板中包括DEL(17p),T(4; 14),1Q+和T(14; 16)的分析。值得注意的是,尽管截止水平并不相同,但它们非常相似,数值畸变的范围从10%到20%,而IGH易位的差距从10%到15%。英国国家癌症研究所(UK NCRI)骨髓瘤XI试验的易转液和拷贝数变化通过实时定量逆转录聚合酶链反应(QRT-PCR)和多重连接依赖性探针扩增(MLPA)(MLPA,MLPA),对FISH验证的技术,通过实时定量逆转录聚合酶链反应(QRT-PCR)进行集中分析。7在国际分阶段系统(R2-ISS)得分的第二次修订中的分组策略,为了识别4个风险定义的组,我们根据最高的C-索引
CUP 患者的预后通常较差,因为根据定义,这类癌症在发病时即具有转移性,是一种侵袭性癌症。然而,正确的诊断可以识别出约 20% 的预后较好的患者亚组,这类患者如果得到适当的治疗,获益将更大。这类患者(表 1)被称为预后较好的患者,其治疗方式与已知具有转移性扩散的同等原发性肿瘤类似,30%–60% 的病例可实现对转移性扩散的长期控制 [5]。不幸的是,大多数 CUP 患者不属于这些特定的亚组。80% 的 CUP 患者对治疗反应不佳,预后也不佳,中位总生存期为 6 个月 [6]。CUP 的预后主要根据体能状态和血清乳酸脱氢酶 (LDH) 水平进行分类。体能状态良好(0-1)且 LDH 值正常的患者中位总生存期为 12 个月。具有一个或两个预后因素的患者中位总生存期仅为 4 个月 [ 7 ]。其他预测不良预后的因素包括:男性、合并症多、年龄超过 64 岁、吸烟史超过 10 包年、体重减轻、淋巴细胞减少、血清白蛋白浓度低和碱性磷酸酶浓度高 [ 8 ]。
肿瘤缺氧代表着一种严重的微环境应激,通常与酸中毒有关。癌细胞对这些应激的反应,基因表达的变化至少部分通过pH调节和代谢重编程促进生存。缺氧诱导的碳酸酐酶IX(CA IX)在催化水合细胞外CO 2对低氧和酸性环境中起着关键的适应性作用,以产生碳酸氢盐,以缓冲细胞内pH(PHI)。我们使用全蛋白质组的培养物来研究缺氧对短暂性CA IX敲低的细胞反应,发现关键的糖溶作酶和乳酸脱氢酶A(LDHA)的水平降低。有趣的是,LDH的活性也降低了,如天然凝胶活性测定法所示。这些变化导致体外癌细胞中糖酵解液和细胞外乳酸水平的显着降低,导致增殖降低。有趣的是,添加替代LDH底物α-酮丁酸酯恢复了LDHA活性,细胞外酸性,PHI和细胞增殖。这些结果表明,在没有CA IX的情况下,PHI的减少会破坏LDHA活性,并阻碍细胞的能力再生NAD +并将质子分泌到细胞外空间。缺氧诱导的Ca IX因此通过将细胞外CO 2转化为碳酸氢盐,并间接地通过维持糖酵解 - 渗透 - 渗透 - 渗透性的细胞内环向环境来直接介导对微环境缺氧和酸中毒的适应。
