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丝氨酸醌作为治疗 BRAF 和 NRAS 突变型黑色素瘤的治疗线索
摘要：从海洋细菌丝氨酸蛋白酶醌 ( SQ1 ) 中分离得到，其特点是它对黑色素瘤细胞系具有选择性活性，其特点是它能调节人类皮脂蛋白并诱导自噬和细胞凋亡。虽然 SQ1 是一种活性先导化合物，但它在有机和水介质中都缺乏溶解性，这使其临床前评估变得复杂。为此，我们的团队将精力转向探索类似物，目的是找到具有可比选择性和活性的可合成材料。类似物 SQ2 显示出更好的溶解性，对黑色素瘤细胞的选择性提高了 30-40 倍。在这里，我们详细报告了 SQ1 和 SQ2 在携带主要黑色素瘤相关突变 BRAF V600E 和 NRAS Q61R 的 SK-MEL-28 和 SK-MEL-147 细胞系中的活性比较。这些研究提供了一份关于暴露于 SQ1 或 SQ2 后的活性、生存力、克隆形成性、皮细胞素表达、自噬和凋亡诱导的权威报告。总体而言，这些研究表明 SQ1 和 SQ2 表现出类似的活性和对皮细胞素表达的调节。通过评估与自噬和凋亡相关的关键基因的一组基础表达，这些研究得到了进一步的支持，从而进一步深入了解了这些突变的作用。为了探索这是一种生存还是死亡机制，自噬抑制使 BRAF 突变体对 SQ1 和 SQ2 敏感，而 NRAS 突变体则发生相反的情况。这些数据表明，丝氨酸醌仍然保持活性，与黑色素瘤突变无关，并表明未来可将它们与自噬抑制剂联合使用来治疗 BRAF 突变的肿瘤。
甲状腺激素到大脑的有缺陷导致星形胶质变化
Allan-Herndon-Dudley综合征（AHDS）是一种罕见的X连锁疾病，会造成严重的神经系统损害，没有有效的治疗。ahDS是由于甲状腺激素转运蛋白MCT8的灭活突变会损害甲状腺激素进入大脑的，从而导致脑甲状腺功能减退症。但是，AHD的病理生理学仍然尚未完全了解，这对于制定治疗策略至关重要。Based on evidence suggesting that thyroid hormone deficit leads to alterations in astroglial cells, including gliosis, in this work, we have evaluated astroglial impairments in MCT8 deficiency by means of magnetic resonance imaging, histological, ultrastructural, and immunohistochemical techniques, and by mining available RNA sequencing outputs.与对照组相比，从磁共振成像中获得的明显扩散系数（ADC）成像值表明，MCT8缺陷型患者（n = 11）的脑细胞牙术结构改变（n = 11）。与来自类似年龄的对照受试者的大脑样本相比，通过针对11岁和30个妊娠期MCT8缺陷受试者的尸检大脑样本中的星形胶质体标志物的免疫组织化学证实了星形胶质细胞的改变。这些发现得到了验证，并在AHD的鼠标模型中进一步探索。我们的发现证实了MCT8缺乏症中大脑皮层的所有星形胶质体种群的变化，影响星形细胞代谢和线粒体细胞呼吸功能。这些障碍在大脑发育早期出现，并在成人阶段一直持续存在，揭示了皮质星形胶质细胞的异常分布，密度，形态，以及转录组的改变，与成人阶段的类似星形胶质细胞衰差表型兼容。我们得出结论，星形胶质细胞是AHDS中潜在的新型治疗靶标，我们建议ADC成像作为监测神经系统障碍进展的工具，以及治疗中MCT8缺乏症的潜在影响。
DNB的网络安全漏洞零公差导致Menlo Security
Malaysia的5G网络提供商数字Nasional Berhad（DNB），通过Menlo Security的安全企业浏览器解决方案为数百名分布式用户增强端点安全性。Menlo Secure Cloud浏览器与其现有安全堆栈无缝集成，从而在端点安全中缩小了空白。
DPY30 缺失导致胰腺导管腺癌中的 DNA 重新复制和免疫编辑
本研究由 AIRC 和欧盟“地平线 2020”研究与创新计划资助，资助协议编号为居里夫人 800924，并由 2020 年 AACR-阿斯利康 START 资助，资助编号为 20-40-12-CITR
抗靶标、抗 SARS-CoV-2 线索、药物和药物发现——遗传学联盟观点
摘要：与其他人类致病冠状病毒的蛋白质相比，针对主要 SARS-CoV-2 靶标（主蛋白酶、刺突蛋白和 RNA 聚合酶）的最先进抗病毒分子可能具有短暂的临床疗效。积累有关靶标结构基础、其突变进展和与病毒复制相关的生物学意义的机制的知识，可以设想在 COVID-19 流行和未来冠状病毒爆发的背景下开发更有针对性的治疗方法。仅基于这些靶标的序列信息分析来识别进化模式可以为宿主-病原体相互作用和适应的分子基础提供有意义的见解，从而导致耐药现象。在此，我们将探讨观察到的和预测的突变的研究如何为所谓的“合成致死”策略应用于 SARS-CoV-2 主蛋白酶和刺突蛋白提供有价值的建议。遗传学证据与药物发现之间的协同作用可能会优先考虑开发新型长效抗病毒药物。■ 介绍
自噬的成人发作导致突触稳态和认知障碍的丧失，
摘要越来越多的研究将大噬菌/自噬的功能障碍与阿尔茨海默氏病（AD）等疾病的发病机理联系起来。鉴于自噬对体内平衡的全球重要性，其功能障碍如何导致特定的神经系统变化令人困惑。为了进一步研究这一点，我们使用ATG7 IKO比较了成年小鼠自噬的全局失活，并与AD相关的致病性变化在突触蛋白的自噬处理中的影响。孤立的前脑突触体，而不是来自ATG7 IKO小鼠的总匀浆，表现出突触蛋白的积累，这表明突触可能是蛋白质稳态破坏的脆弱部位。此外，自噬的停用导致随着时间的推移会导致认知表现受损，而大型运动技能仍然完好无损。尽管自噬停用了6.5周，但在没有细胞死亡或突触丧失的情况下，认知的变化是。在AD的症状应用PSEN1 PSEN1双转基因小鼠模型中，我们发现自噬体成熟的障碍与从这些小鼠分离的自噬体中离散的突触蛋白的存在减少，从而导致这些蛋白质中的一种在洗涤剂无效的蛋白质蛋白质中积累。该蛋白质，SLC17A7/VGLUT，也积聚在ATG7 IKO小鼠突触体中。综上所述，我们得出结论，突触自噬在主要促进蛋白稳态中起作用，并且在降低自噬会中断正常的认知功能的同时，运动的保存表明并非所有电路都受到类似的影响。我们的数据表明，AD中自噬活性的破坏可能与这种成人发作神经退行性疾病的认知障碍有关。缩写：2Drawm：2天径向臂水迷宫；广告：阿尔茨海默氏病； Aβ：淀粉样蛋白β; AIF1/IBA1：同种异体移植炎症因子1；应用：淀粉样蛋白β前体蛋白； ATG7：自噬相关7； AV：自噬液泡； CCV：货物捕获价值； CTRL：控制； DLG4/PSD-95：光盘大型Maguk支架蛋白4； GFAP：神经胶质原纤维酸性蛋白； grin2b/nmdar2b：谷氨酸离子型热带受体NMDA型亚基2B;有限公司：长期抑郁症； MAP1LC3/LC3：微管相关蛋白1轻型链3; m/o：几个月大； PNS：核后上清液； PSEN1/PS1：Presenilin 1; SHB：蔗糖均质化缓冲液； SLC32A1/VGAT：Solute Carrier家族32成员1; SLC17A7/VGLUT1：Solute Carrier家族17成员7； SNAP25：突触体相关蛋白25； SQSTM1/p62：隔离1； Syn1：Synapsin I; SYP：突触素； SYT1：Synaptotagmin 1;塔姆：他莫昔芬； VAMP2：囊泡相关的膜蛋白2； VCL：Vinculin； WKS：几周。
Cas9 与细菌基因启动子脱靶结合导致沉默和毒性
源自 Cas9 RNA 引导核酸酶的遗传工具为研究和改造细菌提供了必不可少的能力。虽然在 Cas9 应用于哺乳动物细胞的早期就已注意到脱靶效应的重要性，但由于细菌基因组较小，因此很容易避免 Cas9 在细菌基因组中的脱靶切割。尽管如此，一些研究报告了 Cas9 表达有毒的实验设置，即使使用催化失活的 Cas9 变体 (dCas9)。具体而言，dCas9 在与共享特定 PAM（原间隔区相邻基序）近端序列基序的引导 RNA 复合时具有毒性。在这里，我们证明这种毒性是由 Cas9 与必需基因启动子的脱靶结合引起的，脱靶基因的沉默发生在 PAM 近端序列中仅 4 个 nt 的同一性处。在大肠杆菌和其他肠细菌的各种菌株中进行的筛选表明，有毒向导 RNA 的性质会随着脱靶位置序列的进化而改变。这些结果凸显了 Cas9 可能与细菌基因组中数百个脱靶位置结合，从而导致不良影响。在设计和解释细菌中的 CRISPR-Cas 实验时必须考虑这一现象。
市长萨迪克·汗（Sadiq Khan）将市长代表团带到
曾担任伦敦市长和C40城市的联合主席，可汗市长将加入一个领导人的代表团，他们表现出致力于应对气候危机的承诺，包括波士顿市长米歇尔·吴（Michelle Wu）；巴黎市长，nne hidalgo；罗马市长罗伯托·贾蒂埃里（Roberto Gualtieri）；雅典市长哈里斯·杜卡斯（Haris Doukas）；圣地亚哥州长，克劳迪奥·奥雷戈（Claudio Orrego）；米兰市长，朱塞佩·萨拉（Giuseppe Sala）；横滨市市长，Takeharu Yamanaka和Ricardo Nunes的圣保罗市长。代表团将强调城市为推动气候行动而采取的工作。khan将展示积极的环境愿景对城市经济和解决不平等有真正的好处，并在投票箱中获得回报。C40市长将强调需要在城市和国家政府之间进行更大的合作，并更加专注于他们可以计划实现国家目标的作用。
ephrin-b1通过心肌细胞表面波峰的产后成熟来调节成人舒张压功能
。cc-by-nc-nd 4.0国际许可证。是根据作者/资助者提供的预印本（未经Peer Review的认证）提供的，他已授予Biorxiv的许可证，以在2023年1月23日发布的此版本中显示此版本的版权持有人。 https://doi.org/10.1101/2023.01.23.525193 doi：Biorxiv Preprint
正念实践导致区域脑灰质密度的增加
在正念冥想中纳入培训的治疗干预措施已经变得越来越流行，但是迄今为止，与这些干预措施相关的神经机制知之甚少。基于正念的压力减轻（MBSR）是使用最广泛的正念训练计划之一，据报道会对心理健康产生积极影响，并改善多种疾病的症状。在这里，我们报告了一项受控的纵向研究，以调查可归因于参与MBSR计划的脑灰质浓度的变化。来自16位健康的冥想参与者的解剖学磁共振（MR）图像是在接受为期8周的计划之前和之后获得的。使用基于体素的形态计量学研究了灰质浓度的变化，并将其与17个个体的等待列表对照组进行了比较。在左海马内的灰质浓度确认的先验区域中的分析。整个大脑分析了鉴定的鉴定在MBSR组的后扣带回皮层，颞顶结和小脑的增加。结果表明，参与MBSR与涉及学习和记忆过程，情绪调节，自我指出的处理和观点的大脑区域的灰质集中的变化有关。©2010 Elsevier Ireland Ltd.保留所有权利。