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leimusertib在临床前患者中具有抗肿瘤活性 -
摘要：大肠癌（CRC）是全球与癌症相关死亡的主要原因之一。根据癌症干细胞（CSC）模型，高死亡率与转移性疾病直接相关，被认为是由结肠癌干细胞引发的。因此，早期鉴定那些处于转移高风险的患者对于改善治疗和患者预后至关重要。是一种新型的预后生物标志物，用于肿瘤进展和转移形成，独立于肿瘤阶段。我们先前显示MACC1参与癌症中的MACC1转基因小鼠模型的小鼠肠。但是，MACC1在人CSC中的表达和可能的含义仍然难以捉摸。在这里，我们探索了MACC1根据患者衍生的肿瘤类器官（PDOS），患者衍生的异种移植（PDXS）和人类CRC细胞系调节MACC1调节干性和与CSC相关的侵入性表型的分子机制。我们表明，来自PDO模型的CD44富集的CSC表现出明显更高的MACC1和LGR5水平，并且在免疫功能低下的小鼠中表现出更高的肿瘤性。同样，在PDO和PDX模型上进行的RNA测序显示ALDH1（+）CSC中的MACC1表达显着增加，突出了其参与癌症的参与。我们进一步显示了PDO模型中MACC1与CSC标记CD44，Nanog和LgR5的相关性以及已建立的细胞系。此外，MACC1增加了干细胞基因表达，克隆原性和球体形成。引人注目的是，我们表明MACC1作为转录因子与LGR5基因启动子结合，发现了久远的CSC标记LGR5作为MACC1使用的新型基本信号介质，以诱导人类CRC患者的CSC样性质。我们的体外发现得到了MACC1与CRC细胞系中LGR5的显着正相关以及CRC患者肿瘤的显着正相关。综上所述，这项研究表明转移诱导剂MACC1充当癌症干细胞相关的标记。针对MACC1的介入方法可能会改善结直肠癌患者的进一步靶向疗法，以消除CSC并防止癌症复发和远处转移形成。
2021; 17（3）：848-860。 doi：10.7150/ijbs.53657研究论文CD151通过涉及CECAM6，LGR5和W/DIV
1。上海朴上海医院医学和创新中心，上海富丹大学朴上医学中心，201399年，中国。2。中国赫比大学中医大学药理学系，中国050200，中国。3。中国050000的Hebei Shijiazhuang Hebei Province的药房部。4。赫比实验室动物科学的河北钥匙实验室实验室动物科学系，赫比医科大学，赫吉，赫比，hebei，050017，中国。5。HEBEI COLLATORATION创新细胞信号创新，教育部分子和细胞生物学的关键实验室，Hebei分子和细胞生物学关键实验室，生命科学学院，Hebei师范大学，Shijiazhuang，Hebei，Hebei，Hebei，050024，中国。6。胃肠道手术系，丁博市人民医院，丁博，赫比，073000，中国。7。第三次通用外科系，坎格市人民医院，赫比，赫比，061000，中国。8。中国050011的Hebei Shijiazhuang Hebei医科大学第四医学院第二次通用外科系。 9。 基础医学院，赫比医科大学，赫吉，赫比，500017，中国。 10。 基础医学科学学院，赫比医科大学，Shijiazhuang 050017，中国赫比。中国050011的Hebei Shijiazhuang Hebei医科大学第四医学院第二次通用外科系。9。基础医学院，赫比医科大学，赫吉，赫比，500017，中国。10。基础医学科学学院，赫比医科大学，Shijiazhuang 050017，中国赫比。
MACC1调节LGR5以促进结直肠癌的癌症干细胞特性
从HIV-1 + 2，乙型肝炎和丙型肝炎中分离出外周血单核细胞（PBMC）。pBMC，包括人类基因Oct3/4，Sox2，c-Myc和klf4的矢量。HIPSC线BIHI292-A源自单个菌落，并在E8培养基中保持未分化的HIPSC的典型形态（图1 a）。通过PCR确认缺乏仙台病毒载体（Suppl。图1 a）。BIHI292-A HIPSCS ECT3/4，SSEA-4，NANOG和TRA-1 - 60作为未分化HIPSC状态的典型标记，如使用免疫细胞化学所示（图1 b）。进一步的流式细胞仪证实了OCT3/4，SSEA-4，NANOG和TRA-1-60表达在超过96％的BIHI292-A HIPSC中的SSEA-4，Nanog和Tra-1-60表达中的干性标记表达（图。1 c）。g带核分型在GTG上进行（使用GIEMSA的胰蛋白酶G带）进行染色的中期染色体，并揭示了正常的雌性Karyo 46型，XX（图1 D）。 单核苷酸多态性分析表明，与患者的PBMC相比，BIHI292-A HIPSC线没有任何拷贝数变量> 2 Mb> 2 MB> 5 MB（表1）。 短串联重复（STR）分析的结果表明，BIHI292-A细胞系和患者的PBMC的遗传认同是相同的（表1）。 Sanger测序证实了两个Exon 2中的两个Trem2杂合突变C.313del（P.Ala105fs）和C.199del（p。is67fs）（图） 1 e）。 图1 D）。单核苷酸多态性分析表明，与患者的PBMC相比，BIHI292-A HIPSC线没有任何拷贝数变量> 2 Mb> 2 MB> 5 MB（表1）。短串联重复（STR）分析的结果表明，BIHI292-A细胞系和患者的PBMC的遗传认同是相同的（表1）。Sanger测序证实了两个Exon 2中的两个Trem2杂合突变C.313del（P.Ala105fs）和C.199del（p。is67fs）（图1 e）。图为了确认患者突变的存在（Buthut等，2023），在TREM2基因的外显子2中为复合杂合突变进行了BIHI292-A HIPSC的测序。通过将分化为三个细菌层的细胞进行分化，测试了多能分化势。分化测试证实，BIHI292-A HIPSC具有分化为内胚层（CD184 +，SOX17 +），Meso Dermal（CD140B +，CD144 +）和外胚层（PAX-6 +，SOX2 +）细胞的潜力（1 f）。BIHI292-A HIPSC对支原体进行了阴性测试（Suppl。1 b）。
基因网络揭示了质量核心期间的干细胞状态收敛，并在多阶段皮肤致癌中发展为恶性肿瘤
在致癌过程中（11 - 13）。在小鼠中，已经鉴定出许多不同的干细胞标记，这些标记通过在上皮内重新室内隔室来促进体内平衡（14，15）。也已提出在正常皮肤中的某些干细胞在几种肿瘤类型（9，16）中充当癌症干细胞（CSC），以LGR5（17），LGR6（17），LGR6（18），Twist1（19），Sox2（Sox2（20）和Pitx1和Pitx1（21））。确定过渡期间出现的细胞塑性； 20
科学期刊-IU Indianapolis Scholarworks
原发性癌细胞的临床前研究通常是在从环境大气中的患者或动物中去除肿瘤后进行的（O 2，21％）。然而，器官中的O 2浓度在〜3至10％的范围内，大多数肿瘤在体内的低氧或1％至2％O 2环境中。尽管已经研究了O 2张力对体外肿瘤细胞特征的影响，但仅在首先收集肿瘤并在环境空气中处理肿瘤后才进行这些研究。同样，在环境o 2上常规检查了原代癌细胞对抗癌剂的敏感性。在这里，我们证明了在生理学O 2上收集，处理和传播的肿瘤与环境空气散发在关键信号网络中的明显差异，包括LGR5/WNT，YAP和NRF2/KEAP1，核电反应性氧，替代性拼接以及对靶标的therapies的敏感性。因此，在体内微环境中评估生理毒素下的癌细胞可以更紧密地概括其生理病理学状态。
肠内稳态，再生和肿瘤形成期间分泌细胞的命运受TCF4
b）单细胞转录组分析显示了肠道的不同上皮细胞类型。左图显示了UMAP可视化，其中细胞根据其鉴定的细胞类型对颜色编码。插图图是UMAP簇的覆盖层，其箭头表示单元类型之间的谱系关系。右侧的小提琴图显示了在TCF7L2 WT/WT和TCF7L2 Flox/Flox小鼠之间比较的识别簇中关键谱系标记的差异表达；基因表达水平在y轴上指示。alpi，碱性磷酸酶，肠； ATOH1，Atonal BHLH转录因子1； defa5，防御5; Fabp1，脂肪酸结合蛋白1； GFRA3，GDNF家族受体alpha 3; LGR5，富含亮氨酸的重复G蛋白偶联受体5； MMP7，基质金属肽酶7; MKI67，扩散标记KI-67; MUC2，粘蛋白2； Neurog3，Neurogenin 3; OLFM4，橄榄毒素4； Reg4，重生家庭成员4； SPDEF，SAM指向包含ETS转录因子的域； Spink4，丝氨酸肽酶抑制剂Kazal 4型； TFF3，Trefoil因子3。
Carina Biotech在
阿德莱德，澳大利亚，2023年12月19日 - 一家细胞疗法免疫肿瘤学公司Carina Biotech Limited（Carina），今天宣布在其LGR5靶标CAR-T细胞疗法的1/2A临床试验中对第一位患者进行剂量，以治疗成人cna3103的成人CNA3103，以治疗具有转移性癌症（MCRC）的成年患者。在澳大利亚开始的1阶段细分市场的入学率目前激活了三个站点。CAR-T疗法是一种个性化的细胞疗法，可利用患者的免疫系统抗击癌症。Carina的1/2A试验是一项针对MCRC（NCT05759728）患者的多中心开放标签研究。试验的第1阶段段遵循剂量升级期间的贝叶斯最佳间隔（BOIN）研究设计，以安全有效地确定建议的2期剂量（RP2D）水平。在每个剂量水平上，每个队列的至少三名受试者将招募。在试验的第2A阶段段中，将在CNA3103的RP2D治疗其他患者，以进一步评估CNA3103的安全性，抗肿瘤活性以及药代动力学和药效学特性。“我们很高兴在评估我们的LGR5靶向CAR-T候选CNA3103的1/2A试验中对第一位患者进行了服用。我们在大肠癌中的临床试验开始是Carina的主要里程碑。CNA3103的临床前研究表现出了高度有希望的结果，并且在肿瘤后完全没有肿瘤复发。 “治疗结直肠癌的重要未满足需求。CNA3103的临床前研究表现出了高度有希望的结果，并且在肿瘤后完全没有肿瘤复发。“治疗结直肠癌的重要未满足需求。我们期待评估其患者的概况。” Carina首席执行官Deborah Rathjen Phd说。大肠癌是男性和女性癌症死亡的第二大主要原因，这是25至34岁的澳大利亚人最致命的癌症形式。我们很高兴在引入潜在的革命性和有针对性的癌症治疗方案中发挥作用，该选择利用了患者自己的免疫系统来对抗癌症，这是CAR-T细胞疗法。” Carina的首席医疗官Jose Iglesias博士评论说：“我期待与我的澳大利亚同事一起开发CNA3103，这是一部小说，据我们所知，一流的
人类早期发育及其他方面的类器官研究
分化成多个细胞群，这些细胞群在三维 (3D) 培养中自组织或组装成类似体内微器官的组织。Yoshiki Sasai 研究小组和 Hans Cleves 研究小组首次证明，在 3D 条件下培养时，多能干细胞 (PSC) 和成体干细胞 (ASC) 能够自组织成类似微器官的结构。Sasai 研究小组证明，3D 培养中的小鼠胚胎干细胞 (ESC) 聚集体能够自主产生极化的皮质神经上皮、优雅的视杯和垂体前叶结构 [1-3]。同时，Cleves 小组的 Sato 等人证明在 3D 基质胶中培养的单个 Lgr5 阳性小鼠肠干细胞能够形成肠隐窝 - 绒毛结构 [4]。这些工作证明了体外培养细胞卓越的自组织能力，并开辟了类器官领域的新道路。在过去十年中，类器官领域得到了蓬勃发展 [5, 6]。自 Sasai、Clevers、Sato 及其同事的研究以来，已报道了大多数小鼠和人类器官的类器官，包括大脑、肠、胃、肝脏、肺、肾、血管和心脏 [7 – 13]。在本综述中，我们将重点介绍哺乳动物（特别是人类）早期发育的类器官，这些类器官也因结构不同而被称为胚状体、胚芽状体或原肠胚状体。我们还将总体讨论类器官领域的未来发展方向。
去分化脂肪肉瘤患者的基因组改变和临床结果
摘要目的：不可切除的去分化脂肪肉瘤 (DDLPS) 患者的总体预后较差。由于治疗选择有限，发现的基因组改变很少。实验设计：确定了在莱文癌症研究所接受 DDLPS 治疗的患者。对诊断或复发/进展时收集的肿瘤组织进行下一代测序 (NGS)、免疫组织化学 (IHC) 和荧光原位杂交 (FISH) 检测。通过直系同源方法确认基因组改变并与临床结果相关联。单变量 Cox 回归用于识别与临床结果相关的基因组改变。结果：确定了 38 名具有足够组织进行基因组分析和临床数据的 DDLPS 患者。患者特征包括：诊断时的中位年龄（66 岁）、种族（84.2% 为白种人），整个队列的中位随访时间为 12.1 年，范围从大约 3.5 个月到 14.1 年。参与细胞周期调控的基因，包括 MDM2（74%）CDK4（65%）和 CDKN2A（23%），与 WNT/Notch 通路标记物一起扩增：HMGA2、LGR5、MCL1 和 CALR（19%– 29%）。虽然发现了常见的基因突变，但 PDE4DIP 和 FOXO3 也分别在 47% 和 34% 的患者中发生突变，这两种情况以前均未见报道。FOXO3 与 MAML2（HR 0.30；p = 0.040）以及总体生存率 (OS) 改善相关。预示预后较差的突变包括 RECQL4（疾病特异性生存率 HR 4.67；p = 0.007）、MN1（OS HR = 3.38；p = 0.013）、NOTCH1（OS HR 2.28，p = 0.086）和 CNTRL（OS HR 2.42；p = 0.090）。结论：这是分析基因组畸变与 DDLPS 患者临床结果关系的最大回顾性报告之一。我们的结果表明，应探索针对异常的治疗方法，并确认
联合培养基与常规培养基对输卵管类器官培养的成本及效果比较
摘要输卵管上皮细胞 (FTEC) 被认为是高级别浆液性卵巢癌的起源细胞。FTEC 类器官可用作该疾病的研究模型。然而，培养类器官需要补充多种昂贵生长因子的培养基。我们提出，基于输卵管成分的组合条件培养基，包括上皮细胞、基质细胞和内皮细胞，可以增强 FTEC 类器官的形成。我们从输卵管的伞部获得了两种原代培养细胞系。根据类器官生长的培养基，将它们分成常规或组合培养基组并进行比较。评估了类器官的数量和大小。定量聚合酶链反应 (qPCR) 和免疫组织化学 (IHC) 用于评估基因和蛋白质表达 (PAX8、FOXJ1、β-catenin 和干性基因)。酶联免疫吸附测定用于测量两种培养基中的 Wnt3a 和 RSPO1。将 DKK1 和 LiCl 添加到培养基中以评估它们对 beta-catenin 信号传导的影响。通过生长因子阵列评估组合培养基中的生长因子。我们发现常规培养基更有利于类器官的增殖（数量和大小）。此外，组合培养基中的 WNT3A 和 RSPO1 浓度太低，需要添加，使得成本与常规培养基相当。然而，两组的类器官形成率均为 100%。此外，与常规培养基组相比，组合培养基组的 PAX8 和干性基因表达（OLFM4、SSEA4、LGR5、B3GALT5）更高。在常规培养基中生长的类器官中 Wnt 信号明显，但在组合培养基中则不明显。发现 PLGF、IGFBP6、VEGF、bFGF 和 SCFR 在组合培养基中富集。总之，组合培养基可以成功培养类器官并增强 PAX8 和干性基因表达。然而，传统培养基对于类器官增殖而言是更好的培养基。两种培养基的费用相当。使用组合培养基的好处需要进一步探索。