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造血干细胞在体内进行双向命运转变。
虽然单克隆抗体（mAb）是一类重要的药品类别，但成本，复杂性，尤其是递送仍然存在重大问题：克服经常注入抗体的概念是一个值得的目标。一种有吸引力的方法是将非整合DNA直接传递给肌肉组织，使患者充当自己所谓的“蛋白质工厂”。使用脂质纳米颗粒（LNP）和病毒载体进行了这种概念的演示，但是这些传递方法面临着重大挑战，包括肝外交付不良，货物兼容性，安全性，可重复性和成本。聚合物纳米颗粒（PNP）提供了解决这些问题的解决方案，但是面临着自己的挑战，例如大量可能的聚合物结构和多体式配方条件。然而，机器学习，材料信息学和高通量化学合成技术的进步为解决这些挑战提供了有效探索聚合物设计空间的基础。我们的Sayer TM平台利用了质粒DNA（PDNA）的大量计算数据集 - 聚合物相互作用来促进靶向剂的发现和通过深度学习的发现，并推动对各种靶向组织的新型PNP的发现。在这项工作中，我们证明了设计PNP的能力，可以为PGT121提供PDNA编码，PGT121是一种广泛中和的抗HIV抗体，该抗体靶向HIV-1 Invelope糖蛋白上的V3 GlyCan依赖性表位位点。Sayer设计的聚合物与PGT121质粒形成小稳定的PNP。此外，我们表明我们可以通过延长来提高抗体水平和耐用性。与其他状态的DNA降低车辆相比，转染后1天，在转染后1天表现出强血清PGT121蛋白水平。更重要的是，纳米PNP的肌内递送启用了大于1.0 µg/ml峰蛋白表达水平，注射后> 56天，有意义的，耐用的表达水平。在肌肉内输送PNP时，可以看到较低剂量和较低的N/P比的一般趋势。这些参数与聚合物结构分开，提供了不同的机制，可以使用机器学习技术优化体内递送性能。可以将概念扩展到其他抗体，蛋白质或酶的连续产生，这表明PDNA通过PNPS作为治疗方式具有广泛的适用性。最后，我们强调，通过安全有效的PNP在体内提供DNA编码的分泌蛋白的策略可能适用于广泛的其他疾病方式。
从 COVID-19 疫苗推广中吸取的教训
由严重急性呼吸综合征冠状病毒 2 (SARS-CoV-2) 引起的 2019 年冠状病毒病 (COVID-19) 全球大流行给个人和社会带来了巨大的社会和经济成本。对于疫苗研究而言，COVID-19 大流行是科学上令人兴奋的时期，合作成果令人瞩目，被称为医学界的登月，并强调疫苗对全球公共卫生保健的重要性。疫苗有助于减少死亡和重症，这是无可争辩的。大流行为测试和比较不同的 COVID-19 疫苗平台 (Frederiksen 等人，2020 年) 提供了一个独特的机会，这些疫苗平台的开发和批准速度空前。尽管 COVID-19 大流行尚未结束，但我们正在超越紧急响应，适应与病毒共存，同时正在制定应对 SARS-CoV-2 持久威胁的策略。现在是时候反思我们从 COVID-19 疫苗推广中学到的东西，以及疫苗接种领域必须解决的重大挑战。下面介绍了一些最重要的挑战。在开发 COVID-19 疫苗的竞赛中，mRNA 疫苗成为领跑者（Pardi 等人，2018 年；Wadhwa 等人，2020 年；Dolgin，2021 年）。两种不同的 mRNA 疫苗，即 Comirnaty ®（辉瑞/BioNTech，美国纽约市）和 Spikevax ®（Moderna，美国马萨诸塞州剑桥），被证明具有高度安全性和有效性（Polack 等人，2020 年；El Sahly 等人，2021 年），并且在 SARS-CoV-2 完整基因组测序后不到 1 年就获得了大规模疫苗接种的紧急批准（Zhou 等人，2020 年；Zhu 等人，2020 年）。这一前所未有的快速开发时间可归因于：1) 政府、制造商和监管机构之间非常有效的合作，2) 这种疫苗类型相对于传统疫苗平台的独特优势（Hogan 和 Pardi，2022 年）。生物信息学用于快速设计抗原编码的mRNA，对于COVID-19疫苗，该设计基于SARS-CoV-2基因组序列（Zhou等人，2020年；Zhu等人，2020年）和先前针对中东呼吸综合征冠状病毒的疫苗开发经验（Pallesen等人，2017年）。COVID-19 mRNA疫苗含有核苷修饰的mRNA，该mRNA编码融合前稳定的SARS-CoV-2刺突（S）蛋白，封装在脂质纳米颗粒（LNP）中。LPN保护mRNA免于降解并将其运送到细胞胞质溶胶，在那里原位翻译成蛋白质抗原，随后诱导保护性免疫反应。LNP设计基于为药物Onpattro®（Alnylam®Pharmaceuticals，美国马萨诸塞州剑桥）中使用的短干扰RNA的全身性肝脏靶向而开发的LNP技术，该药物于 2018 年获批用于治疗由遗传性转甲状腺素蛋白淀粉样变性引起的多发性神经病（Adams 等人，2018 年；Akinc 等人，2019 年）。迄今为止，已接种了超过 10 亿剂 COVID-19 mRNA 疫苗，并且 mRNA 疫苗平台已被证实具有高效、安全、开发速度快和用途广泛的特点，因为当出现新的病毒变体时，它很容易用新抗原进行升级（Chaudhary 等人，2021 年），并且可以迅速扩大规模进行大规模生产。这