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人参皂苷、潜在的 TMPRSS2 抑制剂、抗 PD-1 免疫疗法与 COVID-19 治疗的联合治疗之间的权衡
方法：我们分析了 TMPRSS2 表达、甲基化水平、总体生存率、临床参数、生物学过程之间的相关性，并利用各种类型的生物信息学方法确定了 TMPRSS2 与腺癌 (LUAD) 和鳞状细胞癌 (LUSC) 肿瘤和邻近正常组织中的肿瘤内浸润淋巴细胞之间的相关性。此外，我们通过免疫组织化学分析确定了 TMPRSS2 蛋白水平与 LUAD 和 LUSC 队列预后的相关性。此外，我们使用癌症免疫图谱 (TCIA) 数据库来预测肺癌患者中 TMPRSS2 表达与程序性细胞死亡蛋白 1 (PD-1) 阻断剂免疫疗法反应之间的关系。最后，从同源性建模构建与 TMPRSS2 蛋白结合的人参皂苷的假定结合位点，以筛选高效 TMPRSS2 抑制剂。
2022; 13(5): 1565-1572。doi: 10.7150/jca.65370 研究论文下一代测序揭示肺腺癌的年龄依赖性遗传基础
背景：超过 40% 的肺癌患者在 70 岁以上时才被确诊。然而，他们之间的基因组和临床特征仍然难以捉摸。在这里，我们进行了靶向捕获序列分析，以表征中国肺腺癌 (LUAD) 患者各年龄段的突变谱。患者和方法：2025 名 LUAD 患者分为三组：年轻（≤50 岁）（n=416，20.54%）、中年（51~69 岁）（n=1271，62.77%）和老年（≥70 岁）（n=338，16.69%）。使用 1,021 个基因组和 59 个基因组对组织样本进行测序。研究了 LUAD 患者的基因改变和肿瘤突变负荷 (TMB)。结果 ：20个基因的突变频率在老年组中显著高于青年组，其中14个基因突变以前没有被报道过，包括涉及细胞周期/凋亡信号转导（FAT1、FAT2）、DNA损伤修复（FANCA和FANCM）、染色质组蛋白修饰（KDM6A）、RTK/RAS/PI3K信号转导（FLT4和MTOR）、NOTCH信号转导（NOTCH1、NOTCH2和NOTCH4）以及其他信号通路或细胞调控因子（KEAP1、ASXL1、EPHB1和ABCB1）。6个以前报道的突变基因（RBM10、KRAS、LRP1B、CDKN2A和KMT2C/D）在老年组中的发生率也显著高于青年组。在临床可操作的突变位点中，KRAS突变在老年组中更为常见； MET 14号外显子跳跃和MET扩增均与高龄呈显著正相关；ALK、ROS1、RET和ERBB2 20号外显子插入等融合在老年组中较少见。此外，老年组的TMB水平高于青年组。结论：本研究揭示了青年和老年LUAD患者体细胞基因突变和TMB的差异，为今后针对老年患者的靶向治疗和免疫治疗提供优势。
靶向KRAS突变肺癌：隧道末端的光
数十年来，KRAS突变肺腺癌（LUAD）一直对基于个性化医学的治疗策略难治性，这是因为设计抑制剂的复杂性可以选择性地靶向具有可接受毒性的KRAS和下游靶标。选择性KRAS G12C抑制剂的最新发展是自鉴定为人类基因以来40年的激烈研究工作后的地标。在这里，我们讨论了负责快速发展对这些抑制剂的耐药性的机制，以及克服这一限制的潜在策略。还审查了旨在通过靶向上游激活剂或下游效应子来抑制KRAS致癌信号传导的其他治疗策略。最后，我们讨论了靶向有丝分裂原激活的蛋白激酶（MAPK）途径的效果，这是基于MEK和ERK抑制剂在临床试验中的失败，以及由于其与MAPK无关的活性而导致的RAF1作为潜在靶标的近期鉴定。这些新的发展共同开放了新的途径，可以有效地治疗Kras突变体Luad。
蛋白质磷酸酶1的原始文章全面分析1调节抑制剂亚基14B，这是与肿瘤发生相关的分子，预后不良
摘要：目的：探索蛋白质磷酸酶1调节抑制剂亚基14B（PPP1R14B）与肺腺癌（LUAD）的发生之间的关系。方法：使用各种数据库进行投资PPP1R14B表达，并使用基因集变量分析（GSVA）和基因集合富集分析（GSEA）评估其分子功能和途径。然后，分析了肿瘤突变与PPP1R14B表达之间的相关性。此外，构建了PPP1R14B的调节网络和表达途径轴。使用反卷积算法分析以及肿瘤免疫功能障碍和排除（TIDE）算法，PPP1R14B与免疫细胞浸润之间的相关性分析是由人均通过形成的。最后，使用临床样品的定量实时聚合酶链反应（QRT-PCR）和免疫组织化学（IHC）染色进行表达验证。结果：PPP1R14B在肿瘤组织中表现高表达。ppp1r14b与T和N阶段和预后不良有关，并与细胞周期，DNA修复和免疫反应低有关。高PPP1R14B表达与高肿瘤突变率有关。确定了PPP1R14B的上游和下游基因，以及蛋白质 - 蛋白质相互作用网络（PPI网络）的构建和PPP1R14B的表达途径轴。ppp1r14b表达与免疫细胞浸润差以及PPP1R14B与肥大细胞和嗜酸性粒细胞浸润之间的负相关性相关。结论：这项研究揭示了LUAD中的PPP1R14B表达较高，其对不良预后的贡献，分子LAR功能，生物途径以及对免疫细胞浸润的影响，并对PPP1R14B在LuAD肿瘤中的作用提供了充分的了解。
KRASG12C 突变肺腺癌：独特的生物学、新疗法和新挑战
KRAS 突变型肺癌是腺癌 (LUAD) 最常见的分子亚类，它是取决于突变类型的异质性组，它不仅影响致癌基因的功能，还影响癌症的生物学行为。此外，KRAS 突变会影响放射敏感性，但也会导致贝伐单抗和双膦酸盐耐药性。针对吸烟相关的 G12C 突变 KRAS (sotorasib 和 adagrasib) 的等位基因特异性不可逆抑制剂的开发具有重要意义。根据试验数据，sotorasib 和 adagrasib 均获得 FDA 的有条件批准，用于治疗先前接受过治疗的晚期 LUAD。与其他靶向疗法类似，临床给予 KRASG12C 抑制剂 (sotorasib 和 adagrasib) 会导致获得性耐药，这是由于不仅 KRAS 而且其他致癌基因的各种基因变化造成的。最近的临床研究旨在通过新颖的组合策略来提高 G12C 抑制剂的疗效。
miR-92a-3p调节顺铂诱导的癌细胞死亡
非小细胞肺癌的特征是预后的特征很大程度上是由于诊断和顽强的耐药性。因此，鉴定癌细胞对现有治疗的敏感性的新分子决定因素对于制定新有效的组合治疗策略尤为重要。microRNA（miRNA）是一类小型非编码RNA，已被确定为各种细胞过程的主调节剂，这些过程在肿瘤起始，进展和转移中起关键作用。这以及它们在许多不同的癌症中的广泛放松管制，引发了对miRNA作为癌症管理的新型治疗靶标的热情，尤其是在具有Kras突变的耐火癌患者中。在这项研究中，我们进行了功能丧失筛查方法，以鉴定miRNA，其沉默促进了肺腺癌（LUAD）细胞对顺铂的敏感性。我们的结果特别表明，针对MiR-92A-3P的反义寡核苷酸是致癌的miR-17〜92簇的成员，导致KRAS突变的LUAD细胞对顺铂的敏感性最大增加。另外，我们证明了这种miRNA细节调节了具有不同遗传改变的各种肿瘤细胞系的凋亡阈值和增殖能力。总体而言，这些数据表明，针对miR-92a-3p的靶向可能是克服实体瘤治疗耐药性的有效策略。
使用新的稀疏监督自动编码器神经网络
基于CRISPR的单细胞转录组筛选是有效的遗传工具，可同时评估由一组指南RNA（GRNA）靶向的细胞的表达式，并从观察到的扰动中推断靶基因函数。然而，由于各种局限性，这种方法在检测弱扰动方面缺乏灵敏度，并且在研究主调节器（例如转录因子）时基本上是可靠的。为了克服检测微妙的GRNA诱导的转录组扰动和对响应最快的细胞进行分类的挑战，我们开发了一种新的监督自动编码器神经网络方法。我们稀疏的监督自动编码器（SSAE）神经网络提供相关特征（基因）和实际扰动细胞的选择。我们将此方法应用于基于基于缺氧的长期非编码RNA（LNCRNA）的子集的基于内部单细胞CRISPR干扰（CRISPRI）转录组筛查（CROCPRI）转录组筛选（CROP-SEQ），该子集受缺氧调节的疾病，该疾病在肺腺癌（Lung adenacoarcinoma）（LUAD）的背景下促进了肿瘤的侵略性和耐药性。针对LNCRNA的子集进行了经过验证的GRNA的农作物序列库，并且作为阳性对照，HIF1A和HIF2A（低氧反应的2个主要转录因子）在3、6或24 h期间在正态氧中培养的A549 LUAD细胞中转导的2个主要转录因子。我们首先通过确定在低氧反应的时间开关期间确定其敲低的特定效应，从而验证了HIF1A和HIF2上的SSAE方法。接下来，SSAE方法能够检测出稳定的短缺氧依赖性转录组特征，该特征是由某些LNCRNA候选者的敲低诱导的，表现优于先前发表的
排除CD8 T细胞从肿瘤上皮中排除在...
通过RNA-SEQ和MIF染色评估了来自100名NSCLC患者（NCT02534649）的100名NSCLC患者的肿瘤（NCT02534649），并用含有Panck，Col1a1，CD8和DDR的面板染色，然后进行图像分析（图。1 A，B）。 患者在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中均匀分裂，以及对ICB治疗的反应者和非反应者。 根据肿瘤上皮和肿瘤基质中的CD8 T细胞密度计算连续免疫排除评分（IES）（图 1 c）。 CD8 T细胞密度（全肿瘤，肿瘤上皮和肿瘤基质）和IE在反应者与非反应器中进行了比较，并对生存率进行了评估，以鉴定ICB反应的潜在生物标志物。 在与ICB结果数据的独立肺癌队列中鉴定并测试了与IES相关的基因特征[4]。1 A，B）。患者在肺腺癌（LUAD）和肺鳞状细胞癌（LUSC）中均匀分裂，以及对ICB治疗的反应者和非反应者。根据肿瘤上皮和肿瘤基质中的CD8 T细胞密度计算连续免疫排除评分（IES）（图1 c）。CD8 T细胞密度（全肿瘤，肿瘤上皮和肿瘤基质）和IE在反应者与非反应器中进行了比较，并对生存率进行了评估，以鉴定ICB反应的潜在生物标志物。在与ICB结果数据的独立肺癌队列中鉴定并测试了与IES相关的基因特征[4]。
病例报告：强度调制放射疗法与免疫疗法结合了肺腺癌的髓内脊髓转移
ISCMS是罕见事件，发生率约为0.1％-2％（1）。 ISCMS（ISCMS-LC）是主要类型，占42.4％-67.21％（1，2），其中小细胞肺癌（SCLC）占39.1％，其次是LUAD（25.1％）和鳞状细胞癌（10.6％）（10.6％）（3）。 大多数ISCM患者具有伴随脑转移（BM），甚至是钩脑脑转移酶，反映出肿瘤细胞可以通过脑脊液（CSF）转移到脑膜（CSF），然后通过脊髓拼写或直接扩散到脊髓骨上或spraciner cortercress cornefer cornecr cornefer cornecter cornecr cornecter cornecter contrectecter（或Chore）。 ISCMS的临床表现与脊柱硬膜外转移酶相似，但具有区别的特征是棕色 - 囊肿综合征（也称为半侧性脊髓损伤综合征综合征）或不对称脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性疾病，其中一半患有ISCM的患者，但仅在脊髓脊髓磷酸化转移酶的患者中只有3％）。ISCMS是罕见事件，发生率约为0.1％-2％（1）。ISCMS（ISCMS-LC）是主要类型，占42.4％-67.21％（1，2），其中小细胞肺癌（SCLC）占39.1％，其次是LUAD（25.1％）和鳞状细胞癌（10.6％）（10.6％）（3）。大多数ISCM患者具有伴随脑转移（BM），甚至是钩脑脑转移酶，反映出肿瘤细胞可以通过脑脊液（CSF）转移到脑膜（CSF），然后通过脊髓拼写或直接扩散到脊髓骨上或spraciner cortercress cornefer cornecr cornefer cornecter cornecr cornecter cornecter contrectecter（或Chore）。ISCMS的临床表现与脊柱硬膜外转移酶相似，但具有区别的特征是棕色 - 囊肿综合征（也称为半侧性脊髓损伤综合征综合征）或不对称脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性脊髓性疾病，其中一半患有ISCM的患者，但仅在脊髓脊髓磷酸化转移酶的患者中只有3％）。
基于患者细胞的药物基因组学评估，揭示晚期肺癌的潜在耐药机制和新疗法
实体肿瘤的表达谱。由于 LUAD 在我们的队列中占主导地位（> 80%），我们将 PDC 基因表达谱与 TCGA-LUAD 数据集（n = 230）进行了比较。正如预期的那样，PDC 基因组图谱与肿瘤样本相似，并与正常邻近组织区分开来（图 1B）[36]。PDC 和 TCGA 样本中的组成性体细胞基因突变相似。TP53、RB1 和 BRAF 突变的复发在 PDC 和 TCGA 样本中都得到了高度保留。PDC 中的 EGFR 突变频率较高，而 KRAS、KEAP1 和 STK11 突变的复发低于 TCGA 样本（图 1B）。因此，在 PDC 模型中经常观察到 TP53（49%）、EGFR（31%）和 RB1（8%）的体细胞突变（图 1C）。此外，MET (10%)、CDK4 (6%)、